3.3. Лекарственное лечение

При невозможности выполнения оперативного вмешательства при ранней стадии, смешанном или саркоматоидном подтипе и при распространенном опухолевом процессе (IIIB - IV стадии для мезотелиомы плевры) применяется лекарственное лечениие (табл. 3).

- Рекомендуются следующие режимы первой линии:

1. Оптимальный режим лекарственного лечения 1-й линии: пеметрексед** + #цисплатин** (или #карбоплатин**) [89, 90, 141].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2 для #цисплатина** и 3-для #карбоплатина**).

2. Альтернативный режим лекарственного лечения 1-й линии: #гемцитабин** + #цисплатин** [91, 92].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

3. Комбинация режима пеметрексед** + #цисплатин** (#карбоплатин**) + таргетный препрат #бевацизумаб** [93, 94, 95].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2 для #цисплатина** и 4- для #карбоплатина**).

4. Иммунотерапия #ниволумабом** и #ипилимумабом** (особенно предпочтительна для саркоматиодного варианта опухоли) [96].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

5. Комбинация режима пеметрексед** + #цисплатин** (#карбоплатин**) + #пембролизумаб** для эпителиоидного варианта опухоли [103, 104].

Комментарии: В исследовании III фазы MAPS было показано, что добавление #бевацизумаба** к ХТ пеметрекседом** + #цисплатином** улучшило как ВБП (9,2 против 7,3 мес, ОР, 0,61, 95% ДИ 0,50 - 0,75), так и ОВ (18,8 против 16,1 мес, ОР, 0,77, 95% ДИ 0,62 - 0,95), но привело к увеличению токсичности. Добавление #бевацизумаба** к режиму #гемцитабин** + #цисплатин** не улучшило показатели ОВ и ВБП у пациентов с МП [97].

Преимущество ИТ в исследовании CheckMate-743 было отмечено у пациентов с неэпителиоидным гистотипом (мОВ 18,1мес против 8,8 мес в группе с ХТ) и с PD-L1-позитивными (> 1%) опухолями (мОВ 18,0 мес при ИТ против 13,3 месяцев при ХТ)

Медиана ОВ при проведении ИТ при эпителиоидном типе МП составила 18,7 мес против 16,5 месяцев в группе с ХТ. Не получено достоверной разницы между двумя лечебными подходами при PD-L1-негативном варианте (мОВ при ИТ составила 17,3 мес против 16,5 месяцев при ХТ). Эти пациенты не получили явного преимущества от комбинированной иммунотерапии, и, таким образом, химиотерапия пеметрекседом** с соединениями платины, возможно, с добавлением #бевацизумаба**, пока остается разумным вариантом первой линии лечения у них.

Исследование KEYNOTE-483 продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, получавших #пембролизумаб** с химиотерапией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Медиана ОВ составила 17,3 месяца (95% ДИ: 14,4, 21,3) по сравнению с 16,1 месяца (95% ДИ: 13,1, 18,2) (коэффициент риска [HR] 0,79 [95% ДИ: 0,64, 0,98]; p = 0,0162).

Медиана ВБП составила 7,1 месяца (95% ДИ: 6,9, 8,1) против 7,1 месяца (95% ДИ: 6,8, 7,7) в группе #пембролизумаба** плюс химиотерапия и в группе только химиотерапии соответственно (HR 0,80 [95% ДИ: 0,65, 0,99]; p = 0,0194). Подтвержденный объективный эффект составил 52% (95% ДИ: 45,5, 59,0) в группе #пембролизумаба** плюс химиотерапия и 29% (95% ДИ: 23,0, 35,4) в группе только химиотерапии. Медиана длительности ответа составила 6,9 месяца (95% ДИ: 5,8, 8,3) и 6,8 месяца (95% ДИ: 5,5, 8,5) соответственно.

Данные исследования IND.227 свидетельствуют о том, что сочетание #пембролизумаба** и химиотерапии на основе платины улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией на основе платины только у пациентов с нелеченой неоперабельной плевральной мезотелиомой. Отношение рисков (HR) при сравнении групп составило 0,79 (95% ДИ [0,64, 0,98]; P = .0324). Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших химиотерапию и #пембролизумаб**, составила 17,28 месяцев по сравнению с 16,13 месяцами для пациентов в группе, получавшей только химиотерапию. Трехлетняя общая выживаемость в группах, получавших химиотерапию и #пембролизумаб**, и в группах, получавших только химиотерапию, составила 25% и 17% соответственно.

- Рекомендуется: всем пациентам при прогрессировании опухолевого заболевания режимы 2й и последующих линий лечения, указанные в таблице 3 (при условии, что ранее они не применялись) с целью увеличения продолжительности жизни [99, 100, 101, 102, 105, 108].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Стандартов II и последующих линий не существует. Для мезотелиом других локализаций используются те же режимы лечения, что и для мезотелиомы плевры.

Назначается проведение 6 курсов химиотерапии с последующим динамическим наблюдением. Смена режима химиотерапии должна проводиться только при доказанном прогрессировании заболевания или в случае непереносимости лекарственного лечения. В случае прогрессирования болезни после 6 мес и более от последнего курса химиотерапии желательна реиндукция режима 1-й линии лечения. При раннем прогрессировании (на фоне химиотерапии или менее 6 мес после завершения химиотерапии) назначается вторая линия терапии. Поскольку #гемцитабин** назначается в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла, а пеметрексед** - только в 1-й день 3-недельного цикла, пеметрексед** включает в себя более низкую частоту посещений больницы, что приносит пользу пациентам. Данных о повторном назначении иммунотерапии после длительной ремиссии нет. Алгоритм диагностики и лечения диссеминированной мезотелиомы плевры представлен в приложении Б.

Таблица 3. Наиболее распространенные схемы лекарственного лечения мезотелиомы плевры [89 - 104]

- Рекомендуется пациентам с мезотелиомой брюшины при наличии MSI-H в качестве II - III линии лечения иммунотерапия #пембролизумабом** 200мг в/в капельно каждые 3 недели [105, 106].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: #Пембролизумаб** зарегистрирован в РФ для солидных опухолей при наличии микросателлитной нестабильности (MSI-high) в опухоли, а при мезотелиоме брюшины этот маркер встречается в 1 - 2% случаев. Эффективность #пембролизумаба** при мезотелиоме перикарда и оболочек яичка не изучалась. Пембролизумаб у больных без MSI-H не показал преимуществ по сравнению с ХТ.

- Рекомендуется всем пациентам в качестве II - III линии лечения комбинированная иммунотерапия #ниволумабом** 3 мг/кг внутривенно капельно каждые 14 дней +/- #ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно каждые 6 недель при условии, что эта комбинация не применялась в I линии [107, 108, 109, 110, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: также в клинических исследованиях изучалась дозировка #ниволумаба** 240 мг [111].

- Рекомендуется пациентам с эпителиоидной мезотелиомой плевры тримодальная (трехкомпонентная) комбинированная терапия предполагающая 2 - 4 курса предоперационной химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством и послеоперационной лучевой терапией [112, 113].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Поскольку ожидается, что хирургическая циторедукция при МП не приведет к резекции R0, показано проводить комбинированную терапию с химиотерапией и/или лучевой терапией. Пациенты с мезотелиомой плевры с трансдиафрагмальным заболеванием, мультифокальной инвазией в грудную стенку или с гистологически подтвержденным поражением контралатеральных средостенных или надключичных лимфатических узлов должны получить неоадъювантную терапию до рассмотрения максимальной хирургической циторедукции; В контексте комплексного лечения, до или после операции можно назначать от четырех до шести циклов химиотерапии; комбинированное лечение позволяет обеспечить медиану общей выживаемости, равную 43,3 мес, и 2-летнюю выживаемость 77%. [114, 115]. Таргетная терапия #бевацизумабом** и иммунотерапия не используются в неоадъювантном режиме.

- Рекомендуется пациентам адъювантная химиотерапия после пульмонэктомии и радикальной плеврэктомии при мезотелиоме плевры с метастазами в л/у (N1), после циторедуктивной перитонэктомии при мезотелиоме брюшины для продления жизни пациентов [116, 117, 118].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Если планируется адъювантная химиотерапия, необходимо убедиться, что пациент сможет пройти это лечение после радикальной операции по поводу мезотелиомы плевры. Химиотерапия после операции должна начаться не позднее, чем через 3 месяца [118]. Если считается, что пациент находится на грани операбельности, например, с плохим состоянием показателей функционального статуса по шкале ECOG, то, может быть, более целесообразным начать лечение с неоадъювантной химиотерапии, учитывая, что функциональный статус будет ухудшаться непосредственно после операции независимо от объема операции.

После орхофуникулэктомии при мезотелиоме оболочек яичка и перикардэктомии при мезотелиоме перикарда вопрос об адъювантной химиотерапии решается индивидуально.