3.3.5 Препараты и режимы

- Рекомендуется использовать комбинацию доксорубицин** + ифосфамид** - (AI) в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапия первой линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком [70 - 72, 139, 140, 141, 194, 195, 196, 217].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: режимы AI

- HD AI:

Доксорубицин** по 25 мг/м² в 1 - 3-й день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии; (при показаниях возможно проведение редукции дозы доксорубицина** до 60 мг/м² в 1 день в/в)

Ифосфамид** по 2500 мг/м² в 1-й - 4-й дни в/в на фоне месны** 1000 мг/м² 3 раза в день в 1 - 4 дни по схеме;

Эмпэгфилграсти**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день или филграстим 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 5 - 14 дни;

Длительность цикла - 3 недели [194]

- AI:

Доксорубицин** 60мг/м² в 1 день в/в

Ифосфамид** суммарная доза 7500 мг/м², разовая доза 2500 мг/м² в 1 - 3 дни в/в на фоне месны** 1000 мг/м² 3 раза в день в 1 - 3-й дни по схеме;

Длительность цикла - 3 недели [70, 214, 215]

Преимущество комбинации доксорубицина** с ифосфамидом** над монотерапией доксорубицином** было продемонстрировано в рандомизированных исследованиях [70]. Увеличение доз препаратов: доксорубицин** 75 - 90 мг/м² и ифосфамид** 10 мг/м² с поддержкой КСФ приводит к более высокой частоте полных регрессий (9%) и общих ответов (64%) [71] Рандомизированное исследование 3-й фазы по сравнению эффективности доксорубицина** 75 мг/м² с комбинацией доксорубицина** 75 мг/м² и ифосфамида** 10 г/м² продемонстрировало статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (4,6 и 7,4 мес соответственно) [72]. Основываясь на этих данных, пациенты с саркомами мягких тканей моложе 65 лет и ECOG 0 - 2 получают лечение комбинацией HD AI с последующим хирургическим лечением, если это возможно [194].

- Рекомендуется использовать комбинированные режимы с включением доксорубицина** при наличии противопоказаний для использования ифосфамида** или при прогрессировании после применения режимов, не содержащих доксорубицин** [7, 9, 139, 140, 197, 209].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: рекомендованные комбинированные режимы:

- ADIC чаще используется для лейомиосарком:

Доксорубицин** 90 мг/м² в виде 96-часовой инфузии в/в

Дакарбазин** 900 мг/м² в виде 96-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином**

Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 5 - 14-й дни или Эмпэгфилграстим**/Пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день

Длительность цикла - 4 недели [209]

- доксорубицин + трабектедин для лейомиосарком:

Доксорубицин** 60 - 75 мг/м² в 1 день в/в

#Трабектедин** 1,1 мг/м² в виде 24-часовой инфузии

Эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 3-й день

Длительность цикла - 3 недели [234]

- Рекомендуется использовать комбинацию #гемцитабин** + #доцетаксел** (GemTax) в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапия второй линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком - следующий дозоинтервальный режим является стандартом GemTax: #гемцитабин** 900 мг/м² в 1-й, 8-й дни + #доцетаксел** 100 мг/м² в 8-й день + филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 9 - 18-й дни (или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в 9 день); цикл 21 день, что имеет доказанную эффективность при саркомах мягких тканей по данным рандомизированных исследований [6, 54, 56, 57, 75, 76, 195, 196].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: для пациентов, уже получавших химиотерапию с эпизодами гематологической токсичности 3 - 4 степени, после проведенное лучевой терапии на кости таза возможно проведение редукции доз #гемцитабина** до 675 мг/м² в 1-й, 8-й дни и #доцетаксела** до 75 мг/м², также на фоне колонистимулирующих факторов (КСФ) [231].

- Рекомендуется использовать монохимиотерапию при наличии противопоказаний для применения комбинированного режима [7, 9, 209].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: рекомендованные схемы монохимиотерапии:

- доксорубицин** 60 - 75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [6, 7, 50, 210, 214, 215, 218, 219]. Существует корреляция дозы доксорубицина** и эффекта лечения: доксорубицин** в дозах 25 мг/м² позволяет достичь 12% эффектов, в дозах 60 - 75 мг/м² демонстрирует частоту ответов 25 - 27% [50].

- ифосфамид** 1,6 г/м²/сут или 2 г/м²/сут - 2,5 г/м²/сут в течение 5 дней с месной** из расчета 120% от дозы ифосфамида** одновременно с ним. Существует корреляция дозы и эффекта лечения. (от 6 г/м² до 8 г/м² и 10 г/м²) [51]. Данные об эффективности высокодозного ифосфамида** были получены в двух последовательных проспективных исследованиях. 19% - 45% эффектов в зависимости от дозы и скорости инфузии [6, 52, 204]. Монотерапия ифосфамидом** позволяет достичь тех же результатов в лечении СМТ, что и монотерапия доксорубицином**, с отсутствием статистически значимых отклонений во времени до прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты ответов. Высокодозный режим позволяет преодолеть резистентность, использовать ифосфамид** повторно, после стандартных доз [6, 53, 55, 204].

- Рекомендуется использовать пегилированную форму доксорубицина** (активное вещество - доксорубицин** гидрохлорид пегилированный липосомальный) 20 мг/м² 1 раз в 3 недели при распространенных формах саркомы Капоши [205, 206, 218, 220].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: учитывая воспалительный характер заболевания, вирусную этиологию и повышенную заболеваемость у лиц с ослабленным иммунитетом, предположена высокая эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при лечении саркомы Капоши. В одногрупповом исследовании II фазы 17 пациентов с саркомой Капоши, получавших #пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день, объективный уровень ответа составил 71%, включая полный ответ у двух пациентов (12%) [235]. С учетом этих данных во вторую и последующие линии при распространенных формах саркомы Капоши, или при наличии противопоказаний к применению пегилированной формы доксорубицина** рекомендовано применение #пембролизумаба**.

- Рекомендуется #паклитаксел** в дозе 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели при терапии местнораспространенных ангиосарком, в частности ассоциированных с синдромом Стюарта-Тривса, где была показана высокая эффективность [6, 54, 61, 62, 63]. Также возможно проведение терапии паклитакселом** во вторую и последующие линии при распространенных формах саркомы Капоши, или при наличии противопоказаний к применению пегилированной формы доксорубицина** [236, 237].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: #паклитаксел** активен в отношении ангиосарком кожи головы и шеи, ретроспективный обзор 117 пациентов с метастатической ангиосаркомой продемонстрировал 53% общей эффективности (стабилизация 29,5%) [63].

- Рекомендуется применение трабектедина в дозе 1,5 мг/м² в виде 24-часовой инфузии каждые 3 недели во второй и более линии лечения липосарком, лейомиосарком, синовиальной, недифференцированной плеоморфной и экстраоссальной формы саркомы Юинга [64, 65]. Также во вторую и более линии для большинства гистологических подтипов, за исключением липосарком и GIST, может быть использован пазопаниб** [83].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: трабектедин активен в отношении миксоидных липосарком и лейомиосарком во вторую и последующие линии. Имеются данные о эффективности препарата при синовиальной саркоме/семейства Юинга/ПНЭТ/недифференцированной плеоморферной саркоме. Контроль над ростом опухоли 62%, двухлетняя выживаемость 32%. [64, 65, 66].

- Рекомендуется применение эрибулина** по схеме 1,4 мг/м² в/в в 1,8 дни (интервал 21 день) во второй и более линии терапии липосарком [6, 67, 68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: эффективность эрибулина** при СМТ подтверждена в ходе 2 исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СМТ [67, 68, 69]. Показано увеличение общей выживаемости до 13.5 месяцев (9.6 контроль) при липосаркоме. Препарат рекомендован во вторую и последующие линии лечения липосарком.

- Рекомендуется использовать следующие режимы химиотерапии при лечении пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга/ПНЭТ, рабдомиосаркомой - HD VAI, VAC/IE, #темозоламид** + #иринотекан** [192, 193, 211, 221, 226].

Комментарии: рекомендованные схемы:

- HD VAI:

Винкристин 2 мг в / в в 1-й день

Доксорубицин** - 25 мг/м² в 1 - 3 день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии (При показаниях возможно проведение редукции дозы доксорубицина** до 60 мг/м² в 1-й день в/в);

Ифосфамид** 2500 мг/м² в 1-й - 4-й дни в/в на фоне месны** 1000 мг/м² 3 раза в день в 1 - 4-й дни по схеме;

Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 5-й - 14-й дни или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день;

Длительность цикла - 21 день [211]

- альтернирующий режим VAC-IE:

VAC:

Винкристин** 2 мг в/в в 1-й;

Доксорубицин** 75 мг/м² в/в в 1-й

Циклофосфамид** 1200 мг/м² в/в в 1-й;

Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 2-й - 11-ые дни или до восстановления уровня нейтрофилов (или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией во 2-й день).

Длительность цикла - 14 - 21 дней.

IE:

Ифосфамид** 1800 мг/м² в/в 1-й - 5-й дни на фоне месны** 720 мг/м² в/в 3 раза в день в 1 - 5-й дни по схеме;

Этопозид** 100 мг/м² в 1-й - 5-й дни. (СД 500 мг мг/м²)

Длительность цикла - 14 - 21 дней [193, 211, 221, 226, 232, 77, 78].

- #темозоломид** 100 мг/м² в 1 - 5-й дни + #иринотекан** 40 мг/м² (суммарная доза 200 мг/м²) в 1 - 5-й дни по 40 мг/м² (при саркоме Юинга). Длительность цикла - 28 день [200].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: как режим первой линии для терапии экстраоссальной саркомы Юинга/ПНЭТ целесообразно использовать режим VAC/IE - альтернирующие курсы комбинаций циклофосфамида*, доксорубицина**, винкристина** и ифосфамида**, этопозида**.

Ифосфамид** и этопозид**. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** позволяет достичь 40% частоты ответов и медианы времени до прогрессирования 8 мес [77]. Данная комбинация демонстрирует высокую активность в лечении мелкоклеточных сарком. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** применяется в лечении сарком Юинга как самостоятельный режим, так и в альтернирующем режиме с винкристином**, доксорубицином** и циклофосфамидом** [78].