Прямое токсическое действие на миокард лекарственными препаратами

Реакция гиперчувствительности к некоторым препаратам (гидрохлоротиазид** (C03AA03), фуросемид**, пенициллинам широкого спектра действия (J01CA), ампициллин**, азитромицин**, сульфаниламиды, тетрациклин, метилдопа**, аминофиллин**, фенитоин**, производные бензодиазепина (анксиолитики N 05B)) реализуется в эозинофильный миокардит. Частота таких миокардитов невысокая. Дебют болезни начинается в первые часы/дни после начала терапии, но может быть и отсроченным (описано для препарата Клозапин). Вакцинации против столбняка и оспы приводят к развитию миокардита в 6 случаях на 10 вакцинаций. Для лекарственных миокардитов характерен быстрый рост уровня эозинофилов, сочетающийся с картиной поражения миокарда.

В современной клинике внутренних болезней описано большое количество случаев кардиологических осложнений (с токсическим повреждением миокарда или развитием миокардита), развивающихся на фоне введения антрациклиновых антибиотиков (Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения L01D) доксорубицина**, (в том числе с активным веществом доксорубицина гидрохлорид пегилированного липосомального), даунорубицина** и идарубицина** (дозозависимое побочное действие противоопухолевых препаратов из группы антрациклины и родственные соединения), что связано с их широким применением в различных схемах химиотерапевтического лечения, учитывая высокую противоопухолевую активность [11]. Считается, что причиной поражения миокарда является связывание препарата с кардиолипином и другими мембранными молекулами, в результате которого повреждается клеточная мембрана кардиомиоцитов. Ключевым медиатором индуцированной антрациклинами (L01D Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения) кардиотоксичности является топоизомераза 2b.

Топоизомераза второго типа осуществляет раскручивание цепочек ДНК в период ее репликации, транскрипции или рекомбинации. У человека имеется 2 вида изомеразы 2 типа: топоизомераза 2a (Top2a) и топоизомераза 2b (Top2b). Считается, что Top2a находится преимущественно в пролиферирующих клетках, участвует в репликации ДНК и является основной молекулярной целью противоопухолевой активности антрациклина (L01D Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения). Top2b находится в покоящихся клетках, в том числе в кардиомиоцитах. Ингибиция топоизомеразы 2 антрациклинами приводит к разрывам в обеих цепочках ДНК, что и приводит к гибели клеток миокарда и, нередко, развитию воспаления. Воздействие антрациклина (L01D Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения) на Top2b является ключевым фактором развития кардиотоксичности.

Для антрациклиновой кардиотоксичности принято разделение по срокам ее возникновения на острую, подострую, хроническую и позднюю хроническую. В рекомендациях ESMO 2012 г. (Европейское общество медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology)) представлена следующая классификация кардиотоксичности, возникающей при лечении антрациклиновыми антибиотиками (L01D Противоопухолевые антибиотики и родственные соединения):

- острая - возникает менее чем у 1% пациентов сразу после введения препарата, обратима;

- остро начавшаяся хроническая прогрессирующая - возникает в 1,6 - 2,1% случаев во время химиотерапии или в первый год после нее;

- поздно начавшаяся хроническая прогрессирующая - возникает в 1,6 - 5,0% случаев через 1 год после окончания химиотерапии;

- отдаленная (поздно возникающая) - возникает через 20 - 30 лет после окончания химиотерапии [12].

Кардиотоксичность, связанная с применением доксорубицина** и других препаратов из группы антрациклины и родственные соединения, дозозависима: при применении суммарной дозы доксорубицина**, равной 300 мг/м², вероятность развития ХСН - 1,7%, при дозе до 400 мг/м² - 4,7%, при дозе 500 мг/м² - 15,7%, при дозе 650 мг/м² - 48% [13].

К числу неинфекционных причин развития миокардита относятся:

- миокардиты при системных заболеваниях соединительной ткани с иммунными нарушениями и системных васкулитах (системная красная волчанка, дерматомиозит, полимиозит, системный склероз (системная склеродермия), ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и др.) [14];

- гиперэозинофильный синдром, глистная инвазия, паразитарные инфекции, приводящие к развитию эозинофильного миокардита.

К числу редких аутоиммунных и идиопатических миокардитов относятся:

- некротизирующий эозинофильный миокардит, причиной развития которого может быть синдром гиперчувствительности и системный васкулит Чарга-Стросса. Нельзя исключить роль вирусной инфекции, вызванной герпесвирусом 6 типа, как причины фульминантного течения заболевания с быстрым нарастанием симптомов сердечной недостаточности и высокой ранней смертностью;

- идиопатический гигантоклеточный миокардит, характеризующийся крайне тяжелым прогнозом. Чаще всего заболевают подростки. 20% пациентов с верифицированным гигантоклеточным миокардитом имеют еще какое-либо аутоиммунное заболевание и аллергические реакции, в т.ч. на лекарственные препараты;

- саркоидоз сердца (один из видов гранулематозного миокардита) может развиваться в рамках идиопатического системного заболевания, а может носить изолированный характер. В качестве изолированного варианта в реальной практике встречается крайне редко. Однако ремоделирование миокарда с развитием клиники сердечной недостаточности - вторая по значимости причина смерти при системном саркоидозе (25%). Редкие случаи изолированного саркоидоза сердца требуют проведения дифференциального диагноза с аритмогенной кардиомиопатией или первичными кардиомиопатиями, протекающими с дилатационным или гипертрофическим фенотипами. Встречается также инфарктоподобное течение саркоидоза сердца, а также вовлечение в процесс перикарда.

Таблица 1. Основные этиологические факторы развития миокардитов/воспалительных кардиомиопатий

--------------------------------

[1] безвременника осеннего семян экстракт - источник алкалоида колхицина.