5.2 Послеоперационное наблюдение пациентов с АКР

- 5.2.1 Всем пациентам с АКР рекомендуется регулярное обследование, включающее (1) визуализирующие исследования органов брюшной полости, малого таза, грудной клетки, (2) лабораторные исследования гормональной опухолевой секреции. В течение первых 2-х лет от момента постановки диагноза после радикального хирургического лечения обследование проводят не реже 1 раза в 2-3 месяца, далее - не реже 1 раза в 3 - 6 месяцев в течение последующих 3х лет. После 5-ти лет безрецидивного течения АКР интервалы могут быть увеличены до 6 - 12 месяцев. В случае распространенного/прогрессирующего АКР решение об оптимальной периодичности обследования принимается индивидуально; как правило, оно проводится не реже 1 раза в 2-3 месяца [1, 8, 9] (см также Приложение Б Рис 1. И Рис. 2).

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. Регулярное стадирование опухолевого процесса в динамике необходимо для своевременной коррекции лечебной тактики и прогнозирования течения заболевания. Определение распространенности опухолевого процесса - выявления локо-регионарного рецидива или отдаленного метастазирования - проводится на основании КТ грудной клетки (A06.09.005.002) и компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.003) или 18ФДГ-ПЭТ/КТ (A07.30.043 Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП). До настоящего времени нет опубликованных исследований, посвященных оптимальной периодичности обследования при АКР. В связи с этим рекомендации основаны на мнении экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT.

Всем пациентам с АКР показано регулярное проведение лабораторных тестов для определения гормональной опухолевой секреции, что способствует раннему выявлению рецидива/прогрессирования заболевания. Очевидно, что биохимической оценке, в первую очередь, подлежат стероидные гормоны и/или метаболиты, которые присутствовали во время диагностики исходной опухоли [9].

- 5.2.2 Всем пациентам с АКР, получающим терапию митотаном**, рекомендуется регулярное определение концентрации митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) в крови. Целевой диапазон концентрации митотана** в крови составляет 14 - 20 мкг/мл [8, 126, 131, 132, 215] (см. также Приложение А3).

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. Узкий терапевтический диапазон митотана** обусловливает необходимость регулярного мониторирования его концентрации в плазме крови. Определение уровня митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) в плазме оптимально проводить в утренние часы через, по крайней мере, 12 часов от момента последнего его приема.

На старте или при возобновлении терапии митотаном**, до тех пор, пока его концентрация не достигла целевого уровня > 14 мкг/мл, следует проводить мониторирование не реже 1 раза в 3 - 4 недели; в дальнейшем после достижения и стабильного сохранения терапевтической концентрации в крови достаточно определять уровень митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) в плазме каждые 4 - 12 недель.

На старте или при возобновлении терапии митотаном**, до тех пор, пока его концентрация < 14 мкг/мл, целесообразно проводить постепенную эскалацию суточной дозы при нормальной переносимости до достижения терапевтического диапазона. При подборе оптимальной дозы митотана** необходимо учитывать особенности его фармакокинетики, в частности, высокую липофильность, обусловливающую депонирование в жировой ткани и медленное высвобождение в кровь в дальнейшем.

Большинство пациентов отмечает те или иные побочные эффекты митотана**, выраженность которых коррелирует, как правило, с его концентрацией в крови (см. также разд. 3.2.2 и табл. 9). Тем не менее, некоторые желудочно-кишечные побочные эффекты (такие как диарея), по-видимому, в большей степени коррелируют с пероральной дозировкой, чем с уровнем в плазме, и встречаются чаще в начале лечения [8, 126, 131, 132]. Нежелательные явления неврологического характера чаще возникают при превышении концентрации 20 мкг/мл [134 - 135]. Поэтому многие эксперты рекомендуют поддерживать концентрацию в плазме ниже 20 мкг/мл. Однако есть данные о том, что более высокие уровни митотана** в плазме также могут быть связаны с более высокой эффективностью. Кроме того, некоторые пациенты не испытывают соответствующих нежелательных явлений даже при уровнях в плазме значительно выше 20 мкг/мл.

- 5.2.3 Всем пациентам с АКР, получающим терапию митотаном**, рекомендуется регулярное обследование на предмет нежелательных явлений, и своевременное их лечение [36, 133 - 135].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. Помимо надпочечниковой недостаточности лечение митотаном** может сопровождаться множеством потенциальных нежелательных явлений (см также разд. 3.2.2 и табл. 11). Всем пациентам с АКР, получающим терапию митотаном** необходимо проводить регулярное обследование на предмет нежелательных явлений (Табл. 15). Важность своевременного их выявления и купирования очевидна [9].

Таблица 15. Объем регулярного обследования на фоне терапии митотаном**

Желудочно-кишечные побочные эффекты нередки, особенно в первые месяцы терапии митотаном**. Поддерживающая терапия должна включать противорвотные (A04A) и противодиарейные препараты (A07X), если необходимо (215, 227). Следует помнить, что тошнота/рвота также могут быть признаками надпочечниковой недостаточности, которая требует незамедлительного лечения. Важно отметить, что ключевым фактором, влияющим на достижения терапевтического диапазона митотана** в плазме, является именно переносимость терапии.

В случае развития умеренных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы или ЖКТ дозу митотана** следует снизить на 0.5 - 1 г/сут и провести соответствующее симптоматическое лечение. В случае серьезных, но не жизнеугорожающих побочных эффектов со стороны ЦНС или любых жизнеугрожающих побочных эффектов и/или повышения уровня ферментов печени > в 5 раз, кроме ГГТП, необходимо временно прекратить прием митотана** и провести соответствующее симптоматическое лечение. Возобновление приема митотана** в редуцированной дозе (50 - 75% от последней дозы) возможно после купирования побочных эффектов под строгим контролем состояния пациента.

На фоне приема митотана** возможно развитие клинической картины гипотиреоза, как правило центрального генеза (в связи с чем повышение ТТГ не обязательный симптом) в связи с чем необходимо регулярное определение ТТГ, Т4 св. и проведение заместительной терапии левотироксином натрия** по показаниям (224).

Оценка уровней тестостерона и ГСПГ в динамике, а также при развитии клинической картины гипогонадизма, является оправданной у мужчин, получающих терапию митотаном**. В случае симптоматики гипогонадизма в сочетании со снижением тестостерона необходимо рассмотреть вопрос заместительной терапии.

Яичниковый стероидогенез, как и женская репродуктивная функция, в целом, менее подвержены влиянию митотана**. Однако у женщин репродуктивного возраста, получающих митотан**, могут наблюдаться множественные кисты яичников.

Гиперхолестеринемия и/или дислипидемия являются частыми нежелательными явлениями терапии митотаном**. Гиполипидемическая терапия с ипользованием статинов (C10AA) НЕ метаболизируемых CYP3A4 (правастатин, розувастатин и другие не метоболизирующиеся через CYP3A4 препараты), показана пациентам, получающим митотан**, с учетом прогноза, кардиоваскулярных рисков и т.п. (при индексе атерогенности выше 3,5).

Рекомендации по заместительной терапии см. также в Приложении А3.