3.2 Лекарственное лечение

- 3.2.1 Не рекомендуется проведение адъювантной терапии пациентам с адренокортикальной опухолью неопределенного злокачественного потенциала [8, 83 - 86].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5

- 3.2.2. Не рекомендуется проведение адъювантной терапии митотаном** взрослым пациентам с низким риском рецидива (T1-2N0 и Ki-67 10%) после R0-резекции, согласно результатам рандомизированного исследования ADIUVO и детям в возрасте 0-18 лет с I - II стадии по COG согласно протоколу ARAR0332 группы COG [87, 231, 240, 244].

Для взрослых пациентов Уровень убедительности рекомендаций - B, уровень достоверности доказательств - 2.

Для детей Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 10%) после R0-резекции по поводу I - III стадии АКР [87]. В исследование включен 91 пациент, которые были рандомизированы в 2 группы 1:1 - наблюдение и митотан**. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N = 6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N = 5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 10%.

Согласно проспективному интервенционному исследованию ARAR0332 были изучены результаты терапии пациентов детского возраста с I - IV стадией по COG. В ходе анализа были продемонстрированы высокие показатели 5-летней ОВ у пациентов при I стадии по COG (95,2%), и II стадии по COG (78,8%) [231]. Тем не менее 5-летняя БСВ у пациентов со стадией II составляет лишь 53,3%. Целесообразность назначения митотана** детям с II стадии по COG изучена недостаточно, и данная подгруппа пациентов требует индивидуального обсуждения каждого случая со специалистами федеральных центров [231, 240, 244].

- 3.2.3 Рекомендуется взрослым пациентам назначение адъювантной терапии митотаном** при уровне Ki-67 > 10% в течение 2 - 5 лет [8, 87, 91 - 94, 213] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 2.

Комментарий. В феврале 2018 г. митотан** впервые зарегистрирован в России и разрешен к применению. Препарат включен в реестр жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [88].

Терапия митотаном** должна быть начата в кратчайшие сроки после хирургического лечения. Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мкг/мл. Доза митотана**, необходимая для достижения и/или поддержания его концентрации в крови в терапевтическом диапазоне, индивидуальна, и, как правило, составляет 4 - 8 г/сут. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до 5 лет (см. также Приложение А3). Проспективных исследований, сравнивающих различную длительность адъювантной терапии митотаном**, нет. В небольшом ретроспективном анализе, включившем 154 пациента, получивших адъювантную терапию митотаном** после R0-резекции по поводу АКР, было показано отсутствие достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости при продолжении адъювантной терапии митотаном** более 2 лет [89]. Однако, следует отметить, что большая часть пациентов, включенных в этот анализ, относилась к низкой группе риска рецидива (T1-2N0 - 80%, Ki-67 10% - 60%) и эти данные могут не быть воспроизведены в группе пациентов с высоким риском рецидива.

В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I - III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана** [90]. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67 > 10%. По данным многофакторного анализа, назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67 > 10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В мультицентровом исследовании и мета-анализе немецко-итальянского регистра пациентов с АКР проанализированы результаты лечения 177 пациентов и продемонстрировано увеличение безрецидивного периода при проведении адъювантной терапии - 42 мес против 10 и 25 мес в двух контрольных группах и снижение частоты рецидива до 49% против 73% и 91% соответственно [91].

Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан** обладает адренолитическим эффектом, повреждая внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижая интенсивность надпочечникового стероидогенеза [92,93]. В связи с блокированием стероидогенеза пациенты, получающие митотан**, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами. Уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитической активностью митотана**, но и с индукцией им печеночного клиренса стероидов [94], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии ухудшает переносимость митотана** и утяжеляет его побочные эффекты.

- 3.2.4 Рекомендуется взрослым пациентам рассмотреть проведение адъювантной терапии митотаном, продолжительностью 2 года при промежуточном риске рецидива/прогрессирования (T3-4 при уровне Ki-67 10%) [8, 87, 90, 214] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I - III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана**. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67 > 10% [90]. По данным многофакторного анализа назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67 > 10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO, изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 10%) после R0-резекции по поводу I - III стадии АКР [87]. Всего 91 пациент были рандомизированы на 2 группы - наблюдение и митотан** 1:1. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N = 6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N = 5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 10%.

- 3.2.5 Рекомендуется всем пациентам, которым показана терапия #митотаном**, начинать лечение с небольших доз с постепенной эскалацией, под контролем состояния пациента, переносимости лечения, концентрации митотана** в плазме крови (см. также Приложение А3) [8, 87, 95-100, 215].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. Существуют разные схемы терапии митотаном**, ни одна из них не обладает доказанным преимуществом на сегодняшний день. Наиболее широко используется схема, предполагающая старт терапии с дозы 2 г/сут с постепенной эскалацией дозы на 0.5 - 1 г/сут каждые 3 - 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут [87]. Согласно результатам исследования ADIUVO начальная доза #митотана** 1 г в сутки с постепенным повышением дозы на 0.5 - 1 г/сут каждые 3 - 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут обеспечивает достижение терапевтической концентрации у 56% пациентов и может быть использована в рутинной клинической практике [87].

Международные эксперты детям и подросткам с АКР рекомендуют начинать терапию #митотаном** в дозе 50 мг/кг/сутки или 1500 мг/м2/сутки с постепенной эскалацией дозы на 20 мг/кг/сутки или на 500 мг/м2 каждые 1 - 2 недели до суммарной дозы 4000 мг/м2/сутки под контролем концентрации митотана** в сыворотке крови (норма 14 - 20 мкг/мл) [240].

Коррекция дозы митотана** проводится в соответствии с его концентрацией в крови (необходимо определение через 4 недели от момента выхода на дозу 4 или 6 г/сут; на фоне высокодозного режима контроль концентрации митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) должен проводиться каждые 2 - 3 недели) и переносимостью [95 - 97]. Митотан** имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой - переносимостью препарата. Интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастает с проявлениями кумулятивного эффекта, проявления исчезают с отменой препарата (Табл. 11) [98].

Достижение целевой концентрации митотана** в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана** в крови и постоянной коррекции дозы [99, 100]. В сравнительном фармакокинетическом исследовании режим с высокими дозами на старте терапии позволил достичь терапевического диапазона выше 14 мкг/мл у большего количества пациентов. Однако, эти результаты не были статистически значимыми из-за недостаточной мощности исследования. Помимо этих двух режимов, существует множество других вариаций; выбор зависит от опыта врача, особенностей клинического течения АКР и состояния пациента. Рекомендации по применению митотана** в качестве адъювантной терапии см. также в Приложении А3.

Митотан** является липофильным лекарственным средством и, как предполагается, лучше всасывается из кишечника при совместном потреблении с жиросодержащими продуктами, например, с молоком или шоколадом. В случае ограниченной желудочно-кишечной толерантности должно быть предложено симптоматическое лечение тошноты/рвоты и/или диареи.

У всех пациентов, получающих терапию митотаном**, необходимо проверять его лекарственные взаимодействия с другими препаратами (в частности, из-за индукции цитохрома CYP3A4 под влиянием митотана**). Все сопутствующие лекарства должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно. Молекулярные механизмы эффектов митотана** до сих пор изучены недостаточно. Тем не менее, известно, что митотан** повышает экспрессию печеночной монооксигеназы CYP3A4, метаболизирующей ряд лекарственных веществ. В связи с этим, все препараты, которые назначаются пациенту одновременно с приемом митотана** и/или на фоне присутствия его концентрации в крови, должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно [85].

Назначение митотана** требует гормонзаместительной терапии гидрокортизоном** или преднизолоном** у большинства пациентов и, как правило, она начинается с первого дня терапии и продолжается после завершения его приема [101]. В небольшом наблюдательном исследовании было показано, что у 78,3% (18/23) гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система полностью восстанавливается после отмены митотана**, у 13% (3/23) не удалось отказаться от глюкокортикостероидов (АТХ H02AB Глюкокортикоиды) при нормальном значении гормональных тестов и у 8,7% (2/23) функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не восстановилась. Медиана до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы составила 2,5 года, что следует помнить при завершении адъювантной терапии митотаном**.

Таблица 11. Побочные эффекты митотана**

Определение частоты побочных эффектов: очень часто ( 1/10), часто (> 1/100 to < 1/10), нечасто ( 1/1000 to < 1/100), редко (от 1/10 000 до < 1/1000), очень редко rare (< 1/10 000), не известно (не может быть определено на основании имеющихся на сегодняшний день результатов исследований).

- 3.2.6 Рекомендуется рассмотреть проведение комбинации платиносодержащей химиотерапии (EDP, EP или ЕС) в комбинации с #митотаном** в адъювантном режиме у взрослых пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Ki-67 20% и Т3-4, см. также Приложение Б Рис. 1) и у пациентов 0 - 18 лет с III - IV стадией по COG [85, 102 - 104, 231, 244] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. Назначение адъювантной ХТ при раке коры надпочечника остается предметом дискуссий и не рекомендовано к использованию в рутинной клинической практике. Проспективные исследования по изучению эффективности адъювантной терапии после радикальной резекции АКР I - III стадий не проводились. Тем не менее, большинство экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT одобряют индивидуальное решение вопроса о возможности проведения полихимотерапии АКР в адъювантном режиме у пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Т3-4 и Ki-67 20%) [103].

В небольшом ретроспективном исследовании "случай-контроль" изучалась эффективность назначения 2 - 8 курсов платиносодержащей химиотерапии после хирургического лечения по поводу АКР I - IV стадий [104]. В исследование включено 62 пациента, из них 64,5% с III - IV стадией, у 6,5% и 13% пациентов выполнена R1 и Rx-резекция, 75% имели уровень Ki-67 20%. Большая часть пациентов - 77,4% получили химиотерапию по схеме #этопозид** +# цисплатин**/#карбоплатин**. Назначение адъювантной химиотерапии в этой выборке пациентов с очень высоким риском рецидива было связано с достоверным улучшением медианы безрецидивной выживаемости с 7,3 до 17,7 месяцев (p = 0,021) и общей выживаемости (p = 0,01).

Таким образом, при очень высоком риске рецидива (Ki 67 20% и III - IV стадия) в индивидуальном порядке следует рассмотреть добавление к митотану** комбинированной химиотерапии с включением #этопозида** и #цисплатина**/#карбоплатина** в количестве 4 - 6 курсов. [104].

Всем пациентам от 0 - 18 лет с морфологически верифицированным АКР III и IV стадии по COG с целью улучшения показателей выживаемости показано назначение адьювантной химиотерапии по схеме #этопозид** + #цисплатин** + #доксорубицин** с добавлением #митотана** [231, 240]. Количество курсов химиотерапии зависит от индивидиульной переносимости пациента и может составлять от 6 до 8 курсов химиотерапии. Согласно протоколу ARAR0332 длительность приема #митотана** составляет 8 месяцев [231, 240]. Однако в настоящее время длительность терапии #митотаном** в педиатрической популяции с АКР дискутабельна. В одном из исследований было показано, что продолжительность терапии #митотаном** менее 9 месяцев, низкая концентрация митотана** (ниже 14 мг/л) статистически значимо оказывали негативное влияние на показатели выживаемости [241]. Учитывая, что достижение терапевтической концентрации митотана** может занимать несколько месяцев, авторами международных исследовании предложено увеличить длительность приема #митотана** у детей и подростков с АКР от 2 до 5 лет [240]. Таким образом, длительность терапии #митотана** у пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с АКР может быть обсуждена в индивидуальном порядке конкретного случая со специалистами федеральных центров.

- 3.2.7 Рекомендуется взрослым пациентам рассматривать все случаи с R2-резекцией как распространенный АКР (см разд. 5.3.1 и Приложение Б Рис. 2) [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Таблица 12. Режимы адъювантной терапии АКР

Системная терапия метастатического и неоперабельного АКР

- 3.2.8 Рекомендуется взрослым пациентам с небольшой распространенностью и медленной прогрессией заболевания, низким уровнем Ki-67 (< 10%) рассмотреть вопрос о монотерапии митотаном** в комбинации с возможными циторедуктивными вмешательствами или другими методами местного воздействия (например радиологическими или интервенционными) в качестве первичного лечения (см. также Приложение Б Рис. 2) [85, 102, 105 - 108].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. В проспективном исследовании, включившем 127 пациентов, изучена эффективность митотана** в монорежиме в лечении метастатического АКР [107]. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 20,5%, стабилизация заболевания более 6 мес. наблюдалась у 18,1% пациентов. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 4,1 и 18,5 мес. соответственно. Достижение терапевтической концентрации было связано с достоверным улучшением частоты объективного ответа - 31,9% против 11,1% и общей выживаемости. В группе пациентов с низким уровнем Ki-67 10% наблюдалась наиболее высокая частота длительного контроля заболевания - 54% против 24% при Ki-67 > 20%. По данным мультипараметрического анализа, количество метастатических очагов менее 10 достоверно ассоциировалось со снижением риска прогрессирования заболевания и смерти. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что у пациентов с индолентным течением заболевания, низким уровнем Ki-67 и небольшой распространенностью заболевания митотан** в монорежиме может быть назначен в качестве первой линии терапии. При анализе эффективности митотана** у 246 пациентов с распространенными формами АКР (IV стадия ENSAT) в 26% наблюдений отмечен объективный ответ в соответствии с критериями RECIST (11 пациентов - полный ответ, 52 - частичный ответ) [108].

- 3.2.9 Рекомендуется пациентам взрослого и детского возраста с неоперабельным АКР, наличием распространенного метастатического процесса, быстрым прогрессированием заболевания проводить химиотерапию по схеме #этопозид**, #доксорубицин**, #цисплатин** (режим приведен в таблице 13 - на фоне продолжающегося приема #митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии (схема EDP-M для взрослых пациентов, схема EDP-M протокола ARAR0332 у детей) [105, 231, 244]. Продолжительность терапии 6 - 8 курсов, затем продолжается поддерживающая терапия #митотаном** в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/мл.

Для взрослых Уровень убедительности рекомендаций - A, уровень достоверности доказательств - 2.

Для детей Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. Наиболее эффективным режимом терапии, по данным рандомизированного исследования FIRM-ACT, признана комбинация #этопозида**, #доксорубицина** и #цисплатина** на фоне постоянного приема митотана** (схема EDP-M). Исследование включало 304 пациента с распространенным вариантом АКР. Назначение комбинации EDP + m позволило достичь частоты объективных ответов 23,2% и медианы ВБП 5 мес. [105].

Терапевтические опции для детской популяции пациентов с АКР также весьма ограничены и в целом совпадают с таковыми для взрослых [109] Доказательная база основана преимущественно на результатах исследований с участием взрослых пациентов; исследования с участием детей единичные, характеризуются малым объемом выборки. В исследовании с участием 11 детей с распространенным АКР полный или частичный ответ достигнут в 81% случаев (9 пациентов) при применении протокола EDP-M на фоне достижения терапевтической концентрации митотана** в крови [110]. Протокол EDP-M используется в качестве 1 линии полихимиотерапии, вне зависимости от возраста пациента (см. Табл. 13). В клинической практике для взрослых пациентов с АКР наиболее часто используется первый режим дозирования, в детской популяции - второй и четвертый.

У пациентов с непереносимостью митотана** (развитием тяжелых некупируемых побочных явлений при концентрации митотана** в рамках референсных значений) допускается проведение химиотерапии с исключением из схемы митотана**.

- 3.2.10 Рекомендуется взрослым пациентам с неоперабельным АКР, наличием распространенного метастатического процесса, быстрым прогрессированием заболевания при наличии противопоказаний к назначению антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) проводить цитотоксическую терапию по схеме #этопозид**, #цисплатин**/#карбоплатин** (режим приведен в таблице 13 - на фоне продолжающегося приема митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии [111, 117, 216, 226, 249]]. Продолжительность терапии 6 - 8 курсов, затем продолжается поддерживающая терапия митотаном** в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/мл.

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. В небольшом ретроспективном исследовании изучалась эффективность комбинации #этопозида** и #карбоплатина** в терапии метастатического или местнораспространенного АКР у пациентов с противопоказаниями к назначению #цисплатина** [111]. В исследование были включены 12 пациентов, из которых 7 получали химиотерапию на фоне митотана**, 5 без митотана**. ЧОО наблюдалась у 33% пациентов (n = 4), все ответы на лечение были частичными, стабилизация заболевания - также у 33% (n = 4). Медиана ОВ составила 17,2 мес. Таким образом можно сделать вывод о возможности назначения комбинации #этопозида**, #карбоплатина** и митотана** у пациентов с наличием противопоказаний к #цисплатину**.

У пациентов с непереносимостью митотана** (развитием тяжелых некупируемых побочных явлений при концентрации митотана** в рамках референсных значений) допускается проведение химиотерапии с исключением из схемы митотана**.

- 3.2.11 Рекомендуется рассмотреть добавление локальных методов контроля (хирургическое лечение, стереотаксическая лучевая терапия/хирургия (Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая.), интервенционные вмешательства) у взрослых пациентов с олигометастатическим заболеванием при контроле заболевания на фоне системной терапии не менее 6 мес [8, 112, 217].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. Около 20% пациентов имеют длительный контроль заболевания после проведенного лечения, данные пациенты могут быть кандидатами для хирургического лечения после завершения платиносодержащей химиотерапии [112]. В небольшом ретроспективном исследовании, включившем 58 пациентов, резекция остаточной опухоли на фоне контроля заболевания после 6 - 8 циклов химиотерапии 1й линии по схеме EDP-M была выполнена 26 пациентам, была достоверно ассоциирована с увеличением медианы ВБП по сравнению с группой наблюдения - 13,1 против 7,4 мес. (p = 0,053) и медианы ОВ - 29,8 мес. и 10,8 мес. (p = 0,0001) соответственно. Эффективность подобного подхода у детей с АКР не оценивалась, целесообразна консультация пациентов с олигометастатическим заболеванием со специалистами федеральных центров [244].

- 3.2.12 Рекомендуется выполнять всем пациентам с метастатическим АКР при подозрении на синдром Линча выполнять иммуногистохимическое исследование с антителами к MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 (A08.30.040 Определение мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 иммуногистохимическим методом) [предпочтительный метод] или ПЦР для оценки статуса микросателлитной нестабильности (A27.30.001 определение микросателлитной нестабильности в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР (8, 113).

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. У 3 - 6% пациентов определяется высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-high), что является показанием для назначения #пембролизумаба** в качестве второй и последующих линий терапии [114].

Таблица 13. Режимы терапии, используемые в качестве 1 линии терапии

- 3.2.13 Рекомендуется пациентам с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) назначить пембролизумаб** взрослым 200 мг в/в каждые 3 недели или 400 мг в/в каждые 6 недель в виде в/в инфузии или #пембролизумаб** + митотан** в качестве второй и последующих линий терапии метастатического АКР. Продолжительность терапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более 2х лет [114 - 115, 246]. Дозовый режим #пембролизумаба** у детей составляет 2 мг/кг в/в каждые 3 недели [242].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. В исследовании II фазы была изучена эффективность пембролизумаба** в качестве 2й и последующих линий терапии метастатических опухолей с MSI-H, исключая колоректальный рак [114]. Терапия пембролизумабом** в дозе 200 мг каждые 3 недели проводилась до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более 2х лет. Всего в исследование включено 233 пациента, в том числе 5 с АКР. Частота объективного ответа составила 34,3%, медиана выживаемости без прогрессирования 4,1 месяцев. Одно- и двухлетняя выживаемость без прогрессирования составили 33,9 и 29,3% соответственно.

Эффективность пембролизумаба** изучалась при распространенном АКР после прогрессирования на предшествующих режимах химиотерапии независимо от уровня MSI. В одном из исследований II фазы было включено 39 пациентов с прогрессирующим АКР. Пациенты получали пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в каждые 21 день до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности, но не более 24 мес [115]. При этом прием митотана** не допускался. Частота объективного ответа на терапию пембролизумабом** составила 23%, контроль за болезнью - 52%, медиана выжимаемости без прогрессирования - 2,1 мес., медиана продолжительности жизни - 24,9 мес. У шести пациентов (16%) были выявлены генетические нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR/MSI-H). Из них у двух был выявлен частичный ответ, у двух - стабилизация болезни, еще два пациента прогрессировали на терапии пембролизумабом**. При этом статус dMMR/MSI-H не являлся значимым маркером, предполагающим ответ на пембролизумаб** (P = 0,61)

Следует отметить, что эффективность пембролизумаба** при адренокортикальном раке изучалась только в монорежиме. Комбинирование митотана** с другим ингибитором контрольных точек иммунного ответа - авелумабом** привело к увеличению частоты нежелательных явлений 3 - 4 степени с 8% до 24%, в том числе повышения печеночных трансаминаз 3 - 4 степени, которое встречалось только в группе комбинации с митотаном** (8% против 0%) [116].

Однако у взрослых пациентов с гиперкортицизмом целесообразно назначение комбинации #пембролизумаба** и митотана ** [246].

- 3.2.14 Рекомендуется рассмотреть для взрослых пациентов назначение терапии #пембролизумаб** +/- митотан** в качестве второй и последующих линий терапии метастатического АКР у пациентов с опухолями без дефектов репарации неспаренных оснований (MSS) со статусом ECOG 0 - 1. Продолжительность терапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более 2х лет [115, 246].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. Эффективность пембролизумаба** изучалась при распространенном АКР после прогрессирования на предшествующих режимах химиотерапии независимо от уровня MSI. В одном из исследований II фазы было включено 39 пациентов с прогрессирующим АКР. Пациенты получали пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в каждые 21 день до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности, но не более 24 мес [115]. При этом прием митотана** не допускался. Частота объективного ответа на терапию пембролизумабом** составила 23%, контроль за болезнью - 52%, медиана выжимаемости без прогрессирования - 2,1 мес., медиана продолжительности жизни - 24,9 мес. У шести пациентов (16%) были выявлены генетические нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR/MSI-H). Из них у двух был выявлен частичный ответ, у двух - стабилизация болезни, еще два пациента прогрессировали на терапии пембролизумабом**. При этом статус dMMR/MSI-H не являлся значимым маркером, предполагающим ответ на пембролизумаб** (P = 0,61). В исследовании KEYNOTE-051 у 2/4 педиатрических пациентов с прогрессирующим/рецидивирующим АКР зафиксирован частичный ответ на фоне терапии #пембролизумабом** [242]. Однако у взрослых пациентов с гиперкортицизмом целесообразно назначение комбинации #пембролизумаба** и митотана** [246].

- 3.2.15 Рекомендуется взрослым пациентам с прогрессированием не ранее 6 мес. после завершения платиносодержащей химиотерапии по поводу метастатического АКР рассмотреть проведение ре-индукции платиносодержащей химиотерапии на фоне продолжающегося приема митотана**. При достижении предельно допустимой кумулятивной дозы #доксорубицина** (450 мг/м2), рекомендовано продолжить проведение химиотерапии по схеме ЕР/ЕС до 6 - 8 циклов [117].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. В небольшом ретроспективном исследовании, включившем 17 пациентов, было показано, что назначение ре-индукции платиносодержащей химиотерапии при бесплатиновом интервале не менее 6 мес. позволяет добиться контроля заболевания 6 мес. у 52,9% пациентов [117]. Медиана ВБП составила 6,17 месяцев. В настоящий момент, принимая во внимание единичные международные публикации, описывающие использование схем противорецидивной терапии взрослых пациентов на очень ограниченной группе пациентов педиатрического возраста с прогрессирующим/рецидивирующим АКР, стандарты цитостатической терапии второй линии у детей 0 - 18 лет с АКР недостаточно изучены [244]. При развитии рецидива/прогрессии заболевания у детей и подростков с АКР необходима консультация со специалистами федеральных центров [251].

- 3.2.16 Рекомендуется взрослым пациентам с распространенным АКР после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии назначение комбинации #гемцитабина** и #капецитабина** до прогрессирования или неприемлемой токсичности на фоне продолжающегося приема митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии [8, 118 - 120, 214, 215, 226].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. Частота объективного ответа на фоне #гемцитабин**-содержащей химиотерапии составляет 4 - 7%, примерно у половины пациентов удается достичь контроля заболевания не менее 4 месяцев. В наиболее крупном ретроспективном исследовании, оценившем эффективность #гемцитабин**-содержащих режимов химиотерапии при метастатическом АКР (n = 145), в том числе #гемцитабин** + #капецитабин** (n = 132), частота объективного ответа составила 4,9%, а медиана ВБП - 12 недель [119]. При этом 6 из 7 объективных ответов наблюдались у пациентов, достигших терапевтической концентрации митотана**. Таким образом, комбинация #гемцитабина** и #капецитабина** без митотана** или при низкой его концентрации в крови обладает минимальной клинической эффективностью, что определяет необходимость продолжения терапии митотаном** и поддержания его терапевтической концентрации даже после прогрессирования заболевания на фоне митотана**.

- 3.2.17 Рекомендуется взрослым пациентам рассмотреть отмену митотана** в третьей и последующих линиях терапии у пациентов с бесплатиновым интервалом менее 6 мес. при отсутствии признаков гиперкортицизма. При его удовлетворительной переносимости рекомендуется продолжить митотан** на протяжении всех последующих линий терапии [120, 121, 214].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий. Пациенты с прогрессированием на 2х и более линиях терапии с резистентностью к препаратам платины (L01XA) (бесплатиновый интервал менее 6 мес.) имеют крайне неблагоприятный прогноз, медиана общей выживаемости в различных исследованиях как с включением митотана, так и без него составляет 6 - 7 мес. (155, 218) в связи с чем при плохой переносимости митотана** возможна его отмена.

- 3.2.18 Рекомендуется взрослым пациентам с распространенным АКР при прогрессировании на платиносодержащей и #гемцитабин**-содержащей химиотерапии рассмотреть назначение #темозоломида** +/- митотан** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14 - 20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии [155, 226].

Уровень убедительности рекомендаций - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий. В ретроспективном исследовании, изучавшем эффективность #темозоломида** в качестве 2й и последующих линий химиотерапии метастатического АКР частота объективного ответа составила 21,5% (N = 6/28), медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 3,5 мес. и 7,2 мес. соответственно [155, 226].

Режимы химиотерапии, применяемые во 2й и последующих линиях лечения распространенного рака коры надпочечников, представлены в таблице 14.

Таблица 14. Режимы полихимиотерапии, используемые в качестве 2 линии терапии