Приложение А3.2

ДОЗИРОВКА,
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ #ТРЕТИНОИНА** [4]

Доза #третиноина** составляет 45 мг/м² в день внутрь, доза может разделяться на 2 приема - утром и вечером после еды (желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения ПР (минимум 30 дней, но не более 90 дней).

На фоне терапии #третиноином** возможно развитие следующих побочных эффектов:

1) головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм;

2) тошнота, рвота (развитие панкреатита);

3) температура, которая может быть как субфебрильной, так и подниматься до 40 °C. При отмене #третиноина** температура нормализуется в среднем через 24 ч. В некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки - инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена #третиноина** на 1 - 2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой дифференцировочного синдрома;

4) кожный зуд, сухость кожи и слизистых;

5) боли в костях;

6) отеки;

7) специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне;

8) появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе);

9) повышение уровня трансаминаз.

Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения #третиноина**, могут потребовать изменения терапии.

#Третиноин может вызывать сильные головные боли и, в редких случаях, псевдоопухоль головного мозга, которая характеризуется повышением внутричерепного давления без признаков инфекции, сосудистых или структурных аномалий. Причина данного осложнения обусловлено увеличением продукции и нарушением всасывания спинномозговой жидкости сосудистым сплетением. В таком случае показаны добавление #ацетазоламида** (125 - 250 мг два-четыре раза в день), введение маннитола** внутривенно в дозе 1 - 1,5 г/кг/сут, анальгетическая терапия. При сохранении выраженных головных болей на фоне анальгетической и диуретической терапии можно уменьшить дозу #третиноина** до 25 мг/м² [171, 62].

При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы или в связи с введением #третиноин**) целесообразно выполнить: 1) КТ головного мозга или магнитно-резонансную томографию головного мозга (с целью выявления кровоизлияния); 2) спинномозговую пункцию после исключения рисков вклинения ствола головного мозга в большое затылочное отверстие по данным КТ или МРТ головного мозга и адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др.).

Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания), кожный зуд - препаратами для лечения зуда (включая антигистаминные средства системного действия и анестетики).

Повышение активности трансаминаз, изменения в общих (клинических) анализах мочи (за исключением значительной протеинурии - > 1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют #дексаметазоном** 10 мг/м² 2 раза в сутки в/в [62].

Фебрильная лихорадка без выявленного очага инфекции (выполняется тщательный поиск инфекционного очага - катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т.д.) при отсутствии других побочных явлений может быть первым признаком развития ДС.

Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у пациентов развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.

В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием, при малейших признаках ДС (1) фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2) дыхательная недостаточность +\- кровохарканье, 3) прибавка в массе тела (отеки +5 кг), 4) рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на легочный дистресс-синдром, 5) плевральный или перикардиальный выпот, 6) гипотензия, 7) острая почечная недостаточность) - немедленно назначается #дексаметазон** 10 мг/м² 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения #дексаметазона** - оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых) [35]. Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекции или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение #дексаметазона** оправдано. Частота назначения #дексаметазона** во всех исследованиях никогда не совпадает с частотой развития ДС [35].

Развития синдрома дифференцировки опухолевых клеток можно ожидать как в первые дни приема #третиноина**, так и после завершения введения противоопухолевых препаратов на фоне продолжающегося приема третиноина**, на выходе из агранулоцитоза, даже при низких цифрах лейкоцитов (например, < 2 x 10⁹/л). Частота диагностики ДС зависит от программы лечения и критериев диагностики, варьируя от 2 до 50%, на программе AIDA составляя 25%.

Выделяют ДС: средней тяжести - 2/3 симптома (в среднем у 50% пациентов) и тяжелый - 4 и более симптомов (в среднем у 50%). Также отмечают ранний ДС (до 7 дней, примерно у 54%) и поздний (8 - 14-й день - 5%, 15 - 30-й день - 36%, 31 - 46-й день = 5%), которые отличаются по проценту летальности: 36 и 9% соответственно.

При тяжелом ДС (искусственная вентиляция легких, острая почечная недостаточность) терапия #третиноином** должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе).

Временное прекращение терапии #третиноином** показано лишь в случае развития серьезных проявлений синдрома дифференцировки ОПЛ (если у пациента развивается почечная недостаточность или требующий перевода в отделение интенсивной терапии респираторный дистресс-синдром). Во всех других случаях терапия #третиноином** должна быть продолжена.

Если на фоне назначения #дексаметазона** и продолженного приема #третиноина** регистрируется прогрессия ДС или отсутствие эффекта на введение #дексаметазона**, то #третиноин** следует отменить. Если после этого ответ на введение #дексаметазона** получен, следует продолжить терапию до полного исчезновения симптомов, а затем возобновить #третиноин**.