3.6. Профилактика и терапия нейролейкемии

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере около 10% гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом [2].

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, с ранее диагностированной нейролейкемией, интракраниальными кровоизляниями в дебюте, а также пациентам с рецидивом ОПЛ при условии купирования коагуляционных нарушений выполнить спинномозговую пункцию для проведения общего (клинического) анализа спинномозговой жидкости и цитологического исследования клеток спинномозговой жидкости и профилактики нейролейкемии [62].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Желательно поддерживать число тромбоцитов перед выполнением спинномозговой пункции 30 x 10⁹/л и выше. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30 x 10⁹/л и выше, при отсутствии клинических признаков поражения центральной нервной системы от пункции можно воздержаться до повышения тромбоцитов в гемограмме выше 30 x 10⁹/л.

Если у пациента определяется лейкоцитоз, первую спинномозговую пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10 x 10⁹/л.

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ с диагностированной нейролейкемией проведение терапии нейролейкемии - выполнение спинномозговых пункций с интратекальными введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м², максимальная доза - 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м², объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) с интервалом каждые 3 дня. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум 3 пункции с таким же интервалом между введениями [35, 62].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Нейролейкемию диагностируют при обнаружении в спинномозговой жидкости, полученной при первой диагностической спинномозговой пункции, любого количества бластных клеток при любом цитозе или цитоза 15/3 и более (т.е. более 5 клеток в 1 мкл).

- Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ с нейролейкемией, после достижения ремиссии интратекальному введению метотрексата, цитарабина и дексаметазона, проведение краниального облучения [149].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: фракционированное облучение головы в суммарной дозе 24 Гр может рассматриваться для профилактики нейролейкемии у тех пациентов с рецидивом ОПЛ, у кого была достигнута ремиссия (достижение нормального клеточного состава спинномозговой жидкости по данным цитологического исследования ликвора и отсутствия клеток с аберрантным иммунофенотипом по данным проточной цитометрии) после системной и интратекальной терапии.

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ с нейролейкемией, рефрактерной к интратекальному введению метотрексата, цитарабина и дексаметазона, добавление к противоопухолевой терапии мультикиназного ингибитора #сорафениба** (L01E: Ингибиторы протеинкиназы) [151].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: была продемонстрирована способность #сорафениба** проникать через гематоэнцефалический барьер с достижением терапевтических концентраций, благодаря чему он может быть использован в случаях с рефрактерной нейролекемией. В многоцентровом исследовании была показана эффективность сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 8 недель: из 27 пациентов с острыми лейкозами и рефрактерным поражением ЦНС у 21 была достигнута санация ликвора. Трое из 27 были пациентами с ОПЛ: у всех была достигнута ремиссия нейролейкемии. Эффективность сорафениба в этом исследовании не была связана с наличием мутации в гене FLT3.

- Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ с вовлечением ЦНС, рефрактерных к терапии мышьяка триоксидом и интратекальным введениям, использование #венетоклакса** как в монотерапии, так и в сочетании с азацитидином [60,61].

Комментарии: есть сообщение об эффективности применения венетокласка у пациента с рецидивом ОПЛ с рефрактерным вовлечением ЦНС, у которого через две недели терапии венетоклаксом, сочетанной с интратекальными введениями химиопрепаратов, была достигнута санация ликвора. При этом было показано, что венетоклакс может пересекать гематоэнцефалический барьер и его концентрация в ликворе составляет приблизительно 1/1000 от концентрации в плазме. Также в сообщении Y.Li и др. комбинированная терапия венетоклаксом в дозе 400 мг в сутки (постепенное увеличение дозы с 100 до 400 мг за 3 дня) в течение 21 дня и азацитидином в дозе 75 мг/м² в сутки в течение 7 дней позволила достичь ремиссии у пациента с рецидивирующей формой ОПЛ с поражением ЦНС.

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, с ранее диагностированной нейролейкемией, интракраниальными кровоизлияниями в дебюте, а также пациентам с рецидивом ОПЛ после достижения первой ПР профилактика нейролейкемии интратекальным введением #метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг и #дексаметазона** 4 мг (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) [62].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: поскольку большинство ЦНС-рецидивов возникает у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения ЦНС у пациентов группы высокого риска. Для таких пациентов целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных со спинномозговой пункцией. Пациентам выполняется 5 спинномозговых пункций (с последовательным введением 3 препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем 1 раз в 3 мес на фоне поддерживающей терапии. [4].

- Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у пациентов с ОПЛ низкого риска, т.е. если исходное число лейкоцитов не превышало 10 x 10⁹/л [40].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)