1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Cl. botulinum - анаэробная грамположительная спорообразующая палочка рода Clostridium, патогенность которой обусловлена способностью выделять экзотоксин (ботулинический токсин), оказывающий нейротоксичное действие. Ботулотоксин не имеет цвета, вкуса и запаха. Cl. botulinum достаточно широко распространена в природе. Так, в пробах почвы споры Cl. botulinum обнаруживаются в среднем с частотой до 10%. В благоприятных условиях для прорастания спор и размножения Cl. botulinum (низкое парциальное давление кислорода, наличие питательных веществ и пр.) начинается выработка самого сильного из известных природных бактериальных ядов. Токсигенность ботулотоксина выше, чем у токсинов Cl. tetanus и Corynebacterium diphtheriae, боевых фосфорорганических веществ нервно-паралитического действия - зарин, заман и VX [10]. Смертельная доза для человека составляет не более 0,0000003 г. Оптимальная температура роста и токсинообразования - +28 - 35 °C, однако продукция токсина может продолжаться и при +3 °C, т.е. при температуре домашнего холодильника, причем очень строгих анаэробных условий для образования токсина (особенно типа E) не требуется [1, 2, 3, 5, 9, 11, 12, 13].

По антигенной структуре различают 7 типов ботулотоксина, которые продуцируются семью типами возбудителя: A, B, C, D, E, F, G. Однако, патологию человека в основном определяют лишь 4 из них: A, B, E и редко - F. Типы C, D и E вызывают заболевания у млекопитающих, птиц и рыб. Тип G в 1969 году был выделен из почвы в Аргентине, однако в мировой литературе зарегистрированы лишь единичные случаи заболеваний человека этим типом ботулизма. В настоящее время имеются данные о возможности синтеза ботулинического токсина не только Cl. botulinum, но и некоторыми другими представителями клостридиальной флоры (Cl. botulinum продуцирует все типы токсинов, а Cl. Butyricum и Cl. Boratti только типы E и F - соответственно) [1, 2, 3, 5, 9, 12, 13, 14]. Большинство штаммов Cl. botulinum продуцируют только один токсин, но были идентифицированы штаммы, продуцирующие два типа токсинов [15]. Наиболее патогенен для людей ботулотоксин типа A. Смертельные дозы очищенного ботулинического токсина типа A** для мужчины весом 70 кг составляют 70 мкг при пероральном введении и 0,8 - 0,9 мкг - при попадании через дыхательные пути [16, 17, 18].

Токсин состоит из 3-х нековалентно связанных белковых компонентов: собственно, нейротоксина, гемагглютинина и нетоксичного белка-протектина. Иммунологический анализ выявляет антигенную специфичность истинного нейротоксина, в то время как остальные компоненты токсина имеют много общих антигенных детерминант. Принципиально важно, что патогенность нативного токсического комплекса обусловлена исключительно его нейротоксическим компонентом, в то время как остальные составляющие несут защитные функции, предохраняя, собственно, нейротоксин от неблагоприятных внешних воздействий. Благодаря такому строению токсин ботулизма отличается относительно высокой устойчивостью: под воздействием прямых солнечных лучей и кислорода атмосферы он сохраняет свою активность до 118 часов, в водных растворах с pH среды ниже 7 - в течение многих суток; высокие концентрации поваренной соли (до 18%) не оказывают на него инактивирующего воздействия. В то же время токсин в течение 10 минут полностью разрушается при нагреве до 100 °C и инактивируется щелочными растворами (pH > 8) [1, 2, 3, 5, 9, 12, 13].

Собственно ботулинический нейротоксин (БнТ) представляет собой полипептид, состоящий из двух цепочек - короткой, легкой цепи и длинной, тяжелой, с соотношением молекулярных масс приблизительно 1 : 2. Тяжелая цепь служит своего рода "якорем", прикрепляющимся к соответствующим рецепторам клетки-мишени (то есть отвечает за специфичность подбора поражаемых клеток), тогда как короткая, легкая цепь, оказывает непосредственное токсическое воздействие и является цинк-зависимой эндопептидазой.

Токсин является полиаппликационным ядом. В обычных условиях заражения имеет место быть энтеральное его поступление. В аэрозольной форме токсин может быть использован в качестве биологического (токсинного) оружия. Непреодолимым препятствием для токсина ботулизма являются лишь неповрежденные кожные покровы [1, 2, 3, 5, 9].

Начальным звеном патогенеза пищевого ботулизма является всасывание токсина из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Диффундируя через обкладочные клетки кишечника, токсин гематогенным путем попадает в синапс. При этом ни ботулинический токсин, ни тем более сами возбудители через гематоэнцефалический барьер не проникают.

В отношении беременных женщин уместно отметить, что токсин через плаценту не проходит и специфического поражения плода не вызывает, чего нельзя сказать о возможности гипоксического поражения последнего [1, 2, 3, 5, 9].

Вне зависимости от серотипов БнТ их основное действие в принципе одинаково. Еще в 1949 г. N. Ambache (1949) [19] и A. Burgen и соавт. [20] обнаружили, что БнТ блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, что вызывает возникновение парезов и параличей за счет нарушения нейромышечной передачи. Наиболее неблагоприятным проявлением паралитического синдрома является нарушение спонтанного дыхания в результате пареза дыхательной мускулатуры с развитием острой дыхательной недостаточности (ОДН), которая при отсутствии адекватной респираторной поддержки и является при ботулизме основной причиной неблагоприятных исходов [1, 2, 3, 5, 9, 11, 21, 22, 23].

Ботулотоксины избирательно нарушают функционирование больших мотонейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер черепно-мозговых ядер и, действуя как протеазы (легкая цепь БнТ) и расщепляя белки-мишени SNARE (от англ. soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment protein Receptor). В результате становится невозможным слияние ацетилхолин-содержащих пузырьков с пресинаптической мембраной аксона и, как следствие, ингибируется высвобождение трансмиттера ацетилхолина в синаптическое пространство.

Паралитическое действие БнТ реализуется в несколько последовательных этапов: связывание с терминалью аксона, интернализация и транслокация, преобразования в цитозоли клетки [24, 25].

Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином необратим и занимает в среднем 30 - 60 мин. Однако нервная клетка не погибает, и через 1 - 2 мес. после воздействия начинают отрастать новые нервные терминали от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (спрутинг), что приводит в конечном счете к восстановлению мышечных сокращений.

Аналогичное описанному выше действие токсина распространяется и на клетки парасимпатической нервной системы с закономерным угнетением их активности, что клинически проявляется расширением зрачков, сухостью слизистых, запорами и пр. Параллельно развивается рефлекторное усиление симпатических воздействий на органы и ткани и развитие гиперкатехоламинемии. Однако повышение содержания адреналина и норадреналина в условиях ботулинической интоксикации приводит к крайне неблагоприятным последствиям: катехоламины, ускоряя обменные процессы в клетках, повышают их кислородные запросы, в то время как поступление к ним кислорода при недостаточности внешнего дыхания оказывается резко сниженным. Возникает порочный круг, разорвать который организм без посторонней помощи уже не способен [1, 2, 3, 5, 9, 13, 21, 22].