V. Комплексный подход к классификации опасности эндокринных разрушителей

Класс, подкласс опасности

Химические вещества

1

Химические вещества, в отношении которых установлено воздействие на эндокринную систему организма человека.

Вещество может быть отнесено к классу 1, если:

- оказывает эндокринно-опосредованные неблагоприятные воздействия на людей или связанные с популяцией эндокринно-опосредованные неблагоприятные воздействия на виды животных, обитающих в окружающей среде;

- имеются данные экспериментальных исследований (in vivo), подкрепленные другой информацией (например, аналоговые и категориальные подходы), подтверждающей эндокринно-опосредованные неблагоприятные воздействия на людей или на виды животных, обитающих в окружающей среде

1A

Химические вещества, оказывающие вредное воздействие на эндокринную систему человека.

К подклассу опасности 1A относят химические вещества на основе данных, полученных на людях (животных), обитающих в окружающей среде (эпидемиологические исследования, описания случаев эндокринно-опосредованных неблагоприятных воздействий у обитателей окружающей среды, полевые исследования обитателей окружающей среды, дополненные другой информацией)

1B

Химические вещества, вероятно оказывающие воздействие на эндокринную систему человека.

К подклассу опасности 1B относят химические вещества, опасные свойства которых во многом основаны на результатах экспериментальных исследований in vivo (экспериментальные исследования на животных, дополненные другой информацией)

2

Химические вещества, оказывающие предполагаемое воздействие на эндокринную систему человека.

К классу опасности 2 относят химические вещества, для которых установлены некоторые доказательства эндокринно-опосредованных неблагоприятных воздействий in vivo, но недостаточно убедительные для отнесения вещества к классу 1 (неблагоприятные воздействия с эндокринным механизмом действия, полученные на людях, животных, обитающих в окружающей среде или в экспериментальных исследованиях, дополненных другой информацией).

Пробелы в исследованиях не позволяют отнести химическое вещество к классу опасности 1B

3

Химические вещества, возможно проявляющие эндокринную активность.

К классу опасности 3 относят химические вещества, проявляющие эндокринную активность in vitro, и не относящиеся к классам опасности 1 или 2.

Явные неблагоприятные эффекты на эндокринную систему, обнаруживаемые у беспозвоночных или рыб, которые не могут быть напрямую экстраполированы на млекопитающих и рекомендуются дополнительные исследования

1,2-Дибром-3-хлорпропан (CAS <12> 96-12-8)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 170 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ 257 мг/кг, в/ж, мыши;

DL₅₀ 150 мг/кг, в/ж, морские свинки;

DL₅₀ 123 мг/кг, в/б, мыши;

DL₅₀ 1400 мг/кг, н/к, кролики;

DL₅₀ 100 мг/кг, п/к, крысы

4

350 мг/кг/4 дня (прерывисто), парентерально, крысы - изменение уровня лютеинизирующего гормона, влияние на сперматогенез (морфологию, подвижность и количество сперматозоидов) [45]

350 мг/кг/4 дня (прерывисто), п/к, крысы - изменение уровней гонадотропинов, андрогенное влияние, влияние на яички, придаток яичка, семявыносящий проток [46]

3 ppm/6 ч/84 недели (прерывисто), инг., крысы - опухоли коры надпочечников [47]

1 ppm ( мг/м³, LOAEC), 0,1 ppm ( мг/м³, NOAEC), 6 ч/5 дней в неделю/14 недель, инг., кролики - атрофия яичек, аномалии сперматозоидов [48]

912,5 мг/кг/26 недель (прерывисто), п/к, крысы - изменения уровня лютеинизирующего гормона, массы яичек [49]

4562 мг/кг/26 недель (прерывисто), п/к, крысы - изменения уровней гонадотропинов, массы простаты [49]

600 ppb/6 ч/76 недель (прерывисто), инг., крысы - опухоли коры надпочечников [50]

15,45 мг/кг/103 недели (прерывисто), в/ж, крысы - опухоли коры надпочечников [51]

15 и 29 мг/кг, в/ж, 5 р/нед, в течение 73 и 64 недель соответственно, крысы - у самок аденокарциномы молочной железы (у 24/50 в группе 15 мг/кг, 31/50 в группе 29 мг/кг) [52]

5

Клинико-эпидемиологические исследования (на производстве) - нарушение сперматогенеза (морфология, подвижность и количество сперматозоидов, азооспермия, разной степени выраженности олигоспермия) [53]

Класс опасности 1A

Виды нарушений:

- нарушение морфологии и функции надпочечников (опухоли);

- нарушение морфологии и функции молочных желез (опухоли);

- нарушение морфологии и функции мужских репродуктивных органов (снижение массы яичек и придатков, простаты);

- изменение уровней гонадотропинов - нарушение сперматогенеза (снижение количества и подвижности сперматозоидов, азооспермия, олигоспермия)

Примечание: отнесение к классу 1A основано на результатах 9 исследований методов уровня 4, выполненных на различных тест-объектах при различных путях поступления и длительности экспериментов, и на 1 исследовании уровня 5 на людях. Наблюдаются множественные нарушения морфологии и функции нескольких эндокринных органов и систем.

Бисфенол A (CAS 80-05-7)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 3200 - 5000 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ 1600 - 4100 мг/кг, в/ж, мыши;

DL₅₀ 3000 мг/кг, п/к, кролики;

DL₅₀ 3000 мг/кг, н/к, кролики;

DL₅₀ 200 - 800 мг/кг, в/б, крысы;

DL₅₀ 150 - 200 мг/кг, в/б, мыши;

DL₅₀ 150 мг/кг, в/б, кролики;

CL₅₀ 1700 мг/кг, инг., 6 ч, крысы

3

100, 300 мг/кг, п/к, овариэктомированные мыши, 7 дней - агонистические и антагонистические эффекты; при 300 мг/кг 2-кратное увеличение массы матки (Метод ОЭСР N 440) [54]

0,002, 0,02, 0,2, 2, 20, 200, 400, 800 мг/кг/день, в/ж, крысы, 1 день и 3 дня - через 4 часа после однократных доз:

0,002 - 20 мг/кг - отсутствие утеротропного эффекта и транскрипционного эффекта для экспрессии генов матки;

200 - 800 мг/кг - утеротропный эффект, увеличение экспрессии генов и массы матки (Метод ОЭСР N 440) [55]

50, 200 и 600 мг/кг, в/ж, крысы, 10 дней (начиная с 56 послеродового дня) - сомнительные результаты, андроген-агонистическое свойство не установлено (Метод ОЭСР N 441) [56]

0,228 мг/л, Danio rerio, 21 день - увеличение соотношения эстрадиол/тестостерон (Метод ОЭСР N 230) [57]

4

LOAEL 600 мг/кг/день, в/ж, крысы, 28 дней - увеличение массы щитовидной железы, печени, яичек и надпочечников, изменения морфологии надпочечников, аномальные половые циклы, снижение массы простаты, изменение эстрального цикла (Метод ОЭСР N 407) [58]

0,25, 25 мг/кг, в/ж, с питьевой водой в период полового созревания (с 28 по 56 день после рождения), мыши - снижение уровня тироксина, когнитивные нарушения [59]

0,25, 2,5, 25 мг/кг, п/к, с 1 дня после рождения до 10, крысы - изменение работы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось у взрослых крыс в эструсе с эффектами на гипофиз и щитовидную железу (снижение уровня тироксина, повышение уровня тиреотропного гормона) [60]

0,002 мг/кг, п/к, с 10 дня беременности до 7 дня лактации, крысы - повышенный уровень кортикотропин-рилизинг-гормона, кортикостерона, гормонов коры надпочечников, влияние на передачу сигналов нейронов, пониженный уровень тестостерона, влияет на сексуальное поведение [61]

11 - 250 мг/кг/день, п/к, 7 дней, крысы - влияние на развитие гипофиза, влияние на развитие матки, изменение массы матки, повышенный уровень пролактина [62]

0,1, 50 мг/кг/день, в/ж, 6 - 21 дни беременности, крысы - изменения в морфологии эндометрия, влияние на экспрессию рецептора эстрогена-альфа, влияние на экспрессию рецептора эстрогена-бета, влияние на морфологию матки [63]

0,0025, 0,25, 1 мг/кг, в/ж, крысы - развитие протоковой гиперплазии и карциномы молочных желез на 50 и 95 день после рождения у крыс, изменения морфологии молочной железы, влияет на аногенитальное расстояние [64]

5, 50 мг/кг/день, в/ж, 6,5 - 16,5 дни беременности, крысы - влияние на транспорт кальция, влияет на передачу сигналов кальция [67]

5

Концентрация вещества в моче и уровни тестостерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови измерялись у мужчин-маляров, работающих с эпоксидной смолой и использующих краску, содержащую от 10% до 30% вещества. Уровни вещества в моче, сывороточного лютеинизирующего гормона и сывороточного фолликулостимулирующего гормона были выше у маляров, чем в контрольной группе. Уровни сывороточного тестостерона были ниже у маляров, чем в контрольной группе [68]

Класс опасности 1A

Виды нарушений:

- нарушение морфологии и функции щитовидной железы (увеличение массы, изменение метаболизма гормонов);

- нарушение морфологии и функции мужских репродуктивных органов (увеличение массы яичек, простаты, изменение уровня тестостерона);

- нарушение менструального цикла;

- нарушение развития плода (изменение аногенитального расстояния);

- нарушение морфологии и функции надпочечников (увеличение массы, изменение уровня кортикостерона);

- нарушение морфологии тимуса;

- изменение уровней кортикотропин-рилизинг-гормона,

адренокортикотропного гормона;

- влияние на сексуальное поведение;

- нарушение оси гипоталамус-гипофиз-яички;

- изменение уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов;

- нарушение морфологии и функции женских репродуктивных органов (гиперплазия молочных желез, матки, яичников);

- нарушение углеводного обмена (влияние на метаболизм глюкозы, изменение уровня инсулина, лептина, инсулинорезистентность);

- нарушение липидного обмена (ожирение)

Примечание: отнесение к классу 1A основано на результатах 10 исследований методов уровня 4 (одно исследование является стандартизированным), выполненных на низких дозах, различных тест-объектах, при различных путях поступления и длительности экспериментов и на 1 исследовании уровня 5 на людях. В одном исследовании на рыбах установлена эндокринная активность. В исследованиях уровня 3 на грызунах наблюдается корреляция утеротропного эффекта с увеличением экспрессии генов матки. Наблюдаются множественные нарушения морфологии и функции нескольких эндокринных органов и систем.

Резерпин (CAS 50-55-5)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 420 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ > 50 мг/кг, в/ж, мыши;

DL₅₀ 44 мг/кг, в/б, крысы;

DL₅₀ 5 мг/кг, в/б, мыши;

DL₅₀ 25 мг/кг, п/к, крысы;

DL₅₀ 5,61 мг/кг, п/к, мыши;

DL₅₀ 15 мг/кг, в/в, крысы;

DL₅₀ 21 мг/кг, в/в, мыши

3

Утеротропный эффект (агонист эстрогена) (Метод ОЭСР N 440) [69]

0,4 мг/кг/5 дней (прерывисто), п/к, крысы - изменения в уровне гонадотропинов <*> [70]

4

384 мг/кг/26 нед (непрерывно), 2,11 мг/кг день, перорально, мыши - влияние на менструальный цикл; изменение со стороны матки, шейки матки, влагалища, изменения массы яичников [71]

163,8 мг/кг/39 нед (непрерывно), 0,6 мг/кг день, перорально, мыши - изменения массы почек; изменения массы тимуса [72]

216 мг/кг/2 года (непрерывно), перорально, крысы - опухоли коры надпочечников [73]

340 мг/кг/ 3 года (прерывисто), в/ж, крысы - опухоли желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы [74]

Класс опасности 1B

Виды нарушений:

- нарушение морфологии и функции щитовидной железы (опухоли);

- нарушение морфологии и функции надпочечников (опухоли коры);

- нарушение морфологии тимуса (изменение массы);

- изменение уровней гонадотропинов;

- утеротропный эффект

Примечание: отнесение к классу 1B основано на результатах 2 исследований методов уровня 3 и 4 исследований уровня 4. Один из методов уровня 3 (отмечен звездочкой) является нестандартизированным, однако отнесен к уровню 3 на основании выявленных эффектов в краткосрочном эксперименте in vivo. К уровню 4 отнесены 4 исследования на грызунах в длительном эксперименте. Наблюдаются множественные нарушения морфологии и функции нескольких эндокринных органов и систем, в том числе опухоли. Отнесение к классу 1A невозможно ввиду отсутствия данных на людях.

Бутилбензилфталат (CAS 85-68-7)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 2330 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ 4170 - 6160 мг/кг, в/ж, мыши;

DL₅₀ > 10000 мг/кг, н/к, кролики;

DL₅₀ 6700 мг/кг, н/к, крысы, мыши; CL₅₀ > 6700 мг/м³, инг., 4 ч, крысы

4

70500 мг/кг/141 день (прерывисто), в/ж, крысы - гипофункция щитовидной железы, изменения массы яичников [75]

10500 мг/кг/21 день (прерывисто), в/ж, крысы - изменения массы печени, почек и щитовидной железы [75]

32000 мг/кг/64 дн (прерывисто), в/ж, крысы - изменения массы печени, почек и щитовидной железы [75]

700 мг/кг/14 дн (прерывисто), в/ж, крысы - изменения массы надпочечников, печеночная микросомальная смешанная оксидаза [76]

250 мг/кг/день, в/ж, 6 нед, крысы - повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона, нарушение функции яичников, влияние на популяцию фолликулов яичников [77]

0, 300, 900, 2800, 8300 или 25000 ppm в рационе/0, 30, 60, 180, 550 или 1660 мг/кг/, 26 нед, крысы - при 25000 ppm/1660 мг/кг/ - снижение средней массы тела на 30% меньше; абсолютной массы яичек, хвоста и придатка яичка, простаты; увеличение относительной массы печени и почек; увеличение гипоспермии и атрофии семенных канальцев и гипоспермии в придатке яичка; снижение концентрации спермы в ткани хвоста придатка яичка; NOAEL - 8300 ppm (~ 550 мг/кг массы тела в день) [78]

750 мг/кг, в/ж, с 14 дня беременности по 3 день после рождения, крысы - отсутствие материнской токсичности или снижения размеров помета; уменьшение массы тела детенышей при рождении; у детенышей мужского пола наблюдалось сокращение аногенитального расстояния (около 30%) и снижение массы яичек (около 35%); в младенчестве у самцов наблюдались женские ареолы (соски) - изменения половой дифференциации потомства (антиандроген) [79]

120 мг или 500 мг/кг/день через зонд, с 10 дня беременности до родов, крысы - задержка полового созревания и изменения морфологии молочной железы у потомства (задержку открытия влагалища и изменения в постнатальной молочной железе в течение длительного времени после окончания воздействия, в основном к 35-дневному возрасту) [80]

500 мг/кг/день, в/ж, 9 - 16 дни беременности, мыши - задержка открытия влагалища у самок; у потомства - уменьшение аногенитального расстояния у самцов на 10 и 20 нед; снижение концентрации сывороточного тестостерона у самцов на 20 нед и увеличение концентрации сывороточного тестостерона у самок на 20 нед [81]

5

Исследование на двух поколениях: 100, 200, 400 мг/кг/день, в/ж, крысы - размягчение яичек, диффузная атрофия семенных канальцев яичек, снижение количества сперматозоидов и (или) остаточных половых клеток в просвете придатка яичка в поколении F1 после доз > 100 мг/кг, снижение массы придатка яичка F1 при дозах > 200 мг/кг, совместно с низкой массой придатка яичка F0, гиперплазией клеток Лейдига, остаточными половыми клетками в просвете придатка яичка и низкой массой семенных пузырьков, маленькими яичками и придатками яичек, частичной аплазией или аплазией придатков яичек и гиперплазией клеток Лейдига в поколении F1 при дозе 400 мг/кг. Репродуктивная способность: родители F1 при 400 мг/кг - сниженный индекса фертильности и задержку препуциального отделения полового члена. У потомства наблюдались снижение массы тела в случае F1 и изменение аногенитального расстояния у самок F1 и самцов F2 при дозах > 100 мг/кг, с низкой массой селезенки при 400 мг/кг в обоих поколениях. У родительских животных NOEL и NOAEL были < 100 мг/кг/день, и никаких серьезных эффектов на репродуктивную способность не было вызвано при дозах менее 200 мг/кг/день. NOEL и NOAEL для роста и развития потомства составляют < 100 мг/кг/день [82]

Исследование на двух поколениях: 0, 20, 100 и 500 мг/кг, в/ж, крысы - при 500 мг/кг у самцов-отъемышей поколения F - значительное снижение массы яичек и придатков яичек, сопровождающееся повреждением яичек, у самок F1, которым вводили 500 мг/кг - снижение массы яичников и увеличение массы матки. Снижение уровня тестостерона у самцов F0 и F1, которым вводили 500 мг/кг; значительное сокращение аногенитального расстояния (указание на андрогенное действие) у самцов F1 при 500 мг/кг. В поколении F2 к 21-му дню после рождения не наблюдалось никаких существенных эффектов, связанных с воздействием вещества; NOAEL 100 мг/кг для репродуктивной и внутриутробной токсичности; 20 мг/кг - для системной токсичности (Метод ОЭСР N 416) [83]

Класс опасности 1B

Виды нарушений:

- нарушение морфологии и функции щитовидной железы (гипофункция);

- нарушение морфологии надпочечников (изменение массы);

- изменение уровня фолликулостимулирующего гормона;

- нарушение морфологии и функции женских репродуктивных органов (изменение популяции фолликулов яичников);

- нарушение морфологии и функции мужских репродуктивных органов (снижение массы придатков яичек, семенных пузырьков, количества клеток Лейдига, атрофия семенных канальцев);

- нарушение сперматогенеза (изменение морфологии, снижение количества сперматозоидов);

- нарушение развития плода (изменение аногенитального расстояния, аномалии развития эндокринной системы);

- нарушение морфологии и функции молочных желез (опухоли)

Примечание: отнесение к классу 1B основано на результатах 9 исследований нестандартизированных методов уровня 4 и 2 исследований уровня 5 (одно - стандартизированное, второе - нестандартизированное), выполненных на двух поколениях. Наблюдаются множественные нарушения морфологии и функции нескольких эндокринных органов и систем, в том числе опухоли. Отнесение к классу 1A невозможно ввиду отсутствия данных на людях.

Бензофенон (CAS 119-61-9)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 10000 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ 2895 мг/кг, в/ж, мыши;

DL₅₀ 727 мг/кг, в/б, мыши;

DL₅₀ 3535 мг/кг, н/к, кролики

1*

50, 100, 250 мг/кг/день, в/б, 3 дня, крысы - влияние на метаболизм ксенобиотиков [84]

2

Установлено ингибирующее действие на активность пероксидазы щитовидной железы in vitro [85]

3

900 мг/кг/3 дня (прерывисто), в/б, крысы - эстрогенное влияние, изменение массы матки [86]

1200 мг/кг/3 дня (прерывисто), в/ж, крысы - эстрогенное влияние, изменение массы матки [87]

5

100, 450, 2000 ppm (~ 6 - 9, 29 - 40 и 130 - 179 мг/кг), в/ж, два поколения, крысы - явных признаков воздействия на эндокринную и репродуктивную системы не обнаружено даже при дозе 2000 ppm у родителей F0 или потомства F1 (NOEL); NOEL 450 ppm для поколения F1 и F2 (Метод ОЭСР N 416) [88]

Класс опасности 2

Виды нарушений:

- нарушение морфологии и функции щитовидной железы (влияние на активность ферментов);

- эстрогенное влияние (изменение массы матки)

Примечание: для данного вещества получены результаты исследования по Методу ОЭСР N 416, выполненных на низких дозах в 100 - 1000 раз ниже среднесмертельных, чем объясняется отсутствием признаков воздействия на эндокринную систему. В методах исследования уровня 3 при высоких дозах (1/10 DL₅₀) установлено эстрогенное влияние. Результаты исследования, отмеченного звездочкой, отнесены к уровню 1 ввиду неполноты информации о характере нарушений. Отнесение к классу опасности 2 выполнено на основе одного теста in vitro уровня 2 и 2 тестов in vivo уровня 3.

1,4-Диаминобензол (CAS 106-50-3)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 80 - 133 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ 145 мг/кг, в/ж, морские свинки;

DL₅₀ > 2500 мг/кг, н/к, кролики;

DL_min 5000 мг/кг, н/к, кролики;

CL₅₀ 920 мг/м³, инг., 4 ч, крысы

4

1, 2 и 3 мг/кг/сут, н/к, 90 дн., крысы - при 2 и 3 мг/кг дозозависимые изменения морфологии семенных канальцев, снижение количества сперматозоидов, увеличение количества ненормальных сперматозоидов, снижение массы яичек, окислительный стресс в яичках [89]

Класс опасности 3

Виды нарушений:

- нарушение сперматогенеза (изменение морфологии, снижение количества, увеличение аномальных сперматозоидов);

- нарушение морфологии и функции мужских репродуктивных органов (изменение массы яичек, морфологии семенных канальцев, окислительный стресс)

Примечание: для данного вещества выявлены нарушения в единственном нестандартизованном тесте при наименее чувствительном пути поступления. Поскольку отсутствуют доказательства эндокринного механизма действия, то вещество отнесено к классу опасности 3, необходимы дополнительные исследования.

Марганец дихлорид (CAS 7773-01-5)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ 250 - 425 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ 450 - 1715 мг/кг, в/ж, мыши;

DL₅₀ 147 - 180 мг/кг, в/б, крысы;

DL₅₀ 120 - 140 мг/кг, в/б, мыши

3

50 мг/кг, п/к, 10 дней (прерывисто), мыши - гипогликемия [90]

4

10 мг/кг, п/к, крысы, в течение 30 дней до спаривания - влияние на яички, придаток яичка, семявыносящий проток [91]

Класс опасности 3

Виды нарушений:

- отрицательное воздействие на мужские репродуктивные органы (яички, придатки яичек, семявыносящие протоки);

- нарушение углеводного обмена (гипогликемия)

Примечание: выявлены нарушения при нехарактерном для данного вещества пути поступления в двух нестандартизованных исследованиях уровней 3 и 4. В соответствии с методическими документами <13> марганец и его соединения являются репротоксикантами класса опасности 1. Однако в доступной литературе отсутствует достоверная информация о воздействии марганца дихлорида на репродуктивную систему. Отсутствует доказательная база эндокринного механизма действия, поэтому вещество отнесено к классу опасности 3, необходимы дополнительные исследования.

Галаксолид (CAS 1222-05-5)

Параметры острой токсичности

Уровень тестирования

Результаты тестирования

DL₅₀ > 3250 мг/кг, в/ж, крысы;

DL₅₀ > 5000 мг/кг, н/к, крысы;

DL₅₀ > 3250 мг/кг, н/к, кролики

2

25 мкМ, клеточная линия аденокарциномы человека H295R - ингибирование стероидогенеза (выработки прогестерона и кортизола) (Метод ОЭСР N 456) [92]

Danio rerio, in vitro - связывание с рецепторами стероидных гормонов (проявление эстрогенной или антиэстрогенной активностью в зависимости от концентрации; проявление свойств агониста эстрогена в концентрациях, на 6 порядков превышающих концентрацию природного агониста рецепторов эстрогена (E2) [93]

3

В анализе метаморфоза земноводных Xenopus laevis in vivo вызывает дисбаланс гормонов щитовидной железы (Метод ОЭСР N 231) [94]

Класс опасности 3

Виды нарушений:

- влияние на стероидогенез;

- нарушение морфологии и функции щитовидной железы (изменение гомеостаза гормонов)

Примечание: скрининговым тестом уровня 2 выявлено ингибирование выработки прогестерона и кортизола. В 2 тестах на рыбах и земноводных установлена эндокринная активность нарушения. Необходимы дополнительные исследования.