Применение AOP для прогнозирования воздействия химического вещества на эндокринную систему

4. Химические соединения могут имитировать или блокировать действие естественных гормонов, изменять уровень гормонов в крови и тканевых жидкостях, что приводит к появлению аномалий развития и нарушению репродуктивной функции человека и животных. AOP представляет собой последовательность фактов и событий, вызванных химическим веществом, включая исходное молекулярное событие, воздействие на субклеточном, клеточном, органном, организменном и популяционном уровнях. Схема AOP позволяет прогнозировать воздействие вещества на эндокринную систему организма на всех уровнях, идентифицировать вещества потенциально опасные в плане развития неблагоприятных эндокринно-опосредованных эффектов и приоритетные для дальнейшего тестирования в условиях in vitro и in vivo.

Схема AOP, интегрированная в программном обеспечении ОЭСР QSAR Toolbox, построена на явлении феминизации мужских особей под действием химических веществ, обладающих свойствами эстрогенов. Данный эффект регистрируется у морских и пресноводных рыб. На молекулярном уровне феминизация самцов рыб проявляется в индукции синтеза специфических белков, имеющих особое значение для организма самок, таких как вителлогенин. Вителлогенин - димерный гликофосфолипопротеид высокой молекулярной массы, предшественник яичного желтка, синтезируется в печени самок рыб под воздействием эстрогенов (эстроген-подобных химических веществ) и транспортируется с кровью в яичники, где поглощается ооцитами в процессе вителлогенеза. Аномальный синтез вителлогенина у самцов и неполовозрелых рыб приводит к появлению интерсексов и индуцировать патологические изменения в семенниках, печени и почках.

Молекулярным инициирующим событием схемы AOP является связывание химическим веществом эстрогеновых рецепторов.

Эстрогены индуцируют, а впоследствии и контролируют, как на уровне транскрипции, так и на уровне трансляции, синтез вителлогенина клетками печени (ключевое событие 1). Экспериментально показано, что вителлогенин является основным белковым компонентом, который биосинтезируется и выделяется в инкубационную среду in vitro печенью животных, получавших эстрогены.

На тканевом (органном) уровне выявляются различные типы гистологических изменений в печени (например, вакуолизация гепатоцитов, наличие базофильных включений в цитоплазме гепатоцитов, кариопикноз и некроз гепатоцитов) и гонадах (например, снижение количества нормальных сперматозоидов, расширение сперматозоидных протоков, интерстициальные изменения, асинхронное развитие и отслойка базальной мембраны) (ключевое событие 2).

На уровне организма наблюдается фенотипическое изменение пола (ключевое событие 3), что на популяционном уровне приводит к изменению соотношения полов (неблагоприятный исход) (рис. П 3.37).

Рис. П 3.37. Схема AOP: МИС - молекулярное инициирующее

событие; КС - ключевое событие; НИ - неблагоприятный исход

5. В приведенном ниже примере рассматривается прогнозирование возможных эндокринных нарушений, вызываемых 4-нонилфенолом (CAS 104-40-5).