III. Этапность и уровни исследования эндокринных разрушителей

3.1. При оценке воздействия эндокринных разрушителей применяется принцип этапности исследований (рис. 3.1).

Рис. 3.1. Этапный подход к оценке опасности

эндокринных разрушителей

3.2. На первом этапе до решения вопроса о целесообразности проведения исследований осуществляется оценка всех имеющихся в наличии данных о воздействии химического вещества на человека и животных с использованием официальных источников информации [15, 24 - 25, 27 - 34].

3.2.1. Для сбора информации рекомендуется использовать источники информации (далее - базы данных), представленные в приложении 1 к настоящему Руководству.

3.2.2. Для оценки воздействия вещества на организм, приводящего к возникновению и развитию эндокринно-обусловленных нарушений и заболеваний, используется информация об изменении:

- уровней гормонов;

- структуры и функции щитовидной, паращитовидной, молочной, поджелудочной, шишковидной, предстательной желез, тимуса (вилочковой железы), надпочечников, гипоталамуса, гипофиза, яичников, яичек, семенников;

- обменных процессов (минеральный, белковый, липидный, углеводный);

- полового развития и сексуального поведения.

3.2.3. Особое внимание следует уделять поиску информации о проявлении эндокринно-обусловленных нарушений, заболеваний, выявленных у людей (клинико-диагностические, эпидемиологические исследования).

3.3. На втором этапе проводится оценка данных, полученных на основе анализа близких по химической структуре аналогов, с использованием подхода "структура - свойство" (методы in silico) <2> двойные сноски делать нецелесообразно.

--------------------------------

<2> Пособие "Общее пособие по прогнозированию токсических свойств химических веществ" (далее - общее пособие); пособие "Прогнозирование репротоксического действия химических веществ".

3.3.1. Методы in silico являются скрининговыми и предполагают выполнение расчетов с использованием методов математической статистики на основе экспериментальных данных для аналогов и требуют экспертной интерпретации полученных данных.

3.4. На третьем этапе проводятся исследования (испытания) in vitro с целью выявления агонистической и антагонистической активности химических веществ.

3.4.1. Изменения функции эндокринной системы вызваны взаимодействием химического агента с рецепторами гормонов, изменениями уровня гормонов в циркулирующей крови, а также воздействием на синтез гормонов, транспортировку, метаболизм и другие факторы.

3.4.2. Выделяют основные эндокринные механизмы действия:

- эстроген-опосредованный (Э);

- андроген-опосредованный (А);

- опосредованный гормонами щитовидной железы (Щ);

- вмешательство в стероидогенез (С).

Дополнительно рассматриваются исследования, охватывающие воздействие на ювенильные (Ю) и экдистероидные (Эк) гормоны у членистоногих, а также метаболизм ретиноевой кислоты (Р) <3>.

--------------------------------

<3> Пересмотренное руководство ОЭСР N 150 по стандартизированным методикам испытаний для оценки химических веществ, вызывающих эндокринные нарушения (англ. Revised Guidance Document 150 on Standardised Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption, OECD) (далее - Руководство ОЭСР N 150).

3.4.3. Методы in vitro позволяют оценивать:

- сродство связывания с рецепторами эстрогена, андрогена, тиреоидных гормонов;

- транскрипционную активацию рецепторов;

- функцию щитовидной железы;

- ингибирование ароматазы;

- стероидогенез;

- вителлогенин гепатоцитов рыб;

- распознавание (связывание) рецептора арилгидрокарбоната;

- другие эндокринно-обусловленные эффекты.

3.5. На четвертом этапе проводятся исследования (испытания) in vivo с целью выявления эндокринно-обусловленных нарушений на органном и организменном уровнях.

3.5.1. В целях определения органов-мишеней проводятся подострые, субхронические и хронические исследования при различных путях поступления в организм эндокринных разрушителей.

3.5.2. Целесообразно принимать во внимание неопределенности, связанные с различием путей поступления вещества в эксперименте и в реальных условиях.

3.5.3. Целесообразно принимать во внимание неопределенности, возникающие при экстраполяции данных, полученных на животных, на организм человека.

3.5.4. Экстраполяция данных о неблагоприятном воздействии химического вещества на эндокринную систему, полученных на беспозвоночных, на млекопитающих затруднительна ввиду различий их гормональных систем. Подобные вещества являются объектами для дальнейшего изучения на млекопитающих.

3.5.5. В отдельных случаях целесообразно проведение клинико-диагностических и эпидемиологических исследований на людях, подвергающихся воздействию эндокринных разрушителей.