7.1. Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза

До 10% случаев ПГПТ имеют наследственную природу (таб. 5). Наследственные формы ПГПТ характеризуются манифестацией в молодом возрасте и отсутствием гендерных отличий [5]. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет своевременно поставить диагноз и начать скрининг компонентов синдрома и их лечение, что особенно важно для бессимптомного течения заболеваний.

Таблица 5. Наследственные синдромы, ассоциированные с развитием ПГПТ

Сокращения: АД - аутосомно-доминантный. MEN1 - ген, кодирующий белок менин; RET - протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы, CDKN1B - ген, кодирующий циклин-зависимый ингибитор киназы p27(Kip1), HRPT2/CDC73 - ген, кодирующий белок парафибромин, CaSR - ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор.

--------------------------------

<1> Синдром МЭН-2А как причина FIHP не встречается.

<2> В некоторых семьях с FIHP были обнаружены мутации в генах MEN1, CaSR или CDC73/HRPT2.

- Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, включая молекулярно-генетическое тестирование, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [320]:

- манифестация ПГПТ у пациентов моложе 40 лет;

- множественное поражение ОЩЖ в любом возрасте;

- персистенция/рецидив ПГПТ;

- наличие 2-х и более МЭН-ассоциированных образований (опухолей ОЩЖ, нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ), аденомы гипофиза);

- родственник первой линии родства - носитель мутации в гене MEN1 (даже в случае отсутствия симптомов);

- гастринома или НЭО поджелудочной железы в любом возрасте при наличии 2-х и более МЭН-ассоциированных опухолей, не относящихся к классической триаде МЭН-1.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: МЭН-1 синдром - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное герминальными мутациями в гене MEN1. MEN1 является геном-супрессором опухолевого роста и кодирует белок менин, регулирующий различные функции клеточного и геномного гомеостаза. Корреляций между генотипом и фенотипом заболевания не выявлено [5]. Распространенность синдрома составляет 2 - 3 случая на 100 000 человек. Для выявления потенциальных носителей мутации в гене MEN1 необходим тщательный сбор анамнеза жизни как самого пациента, так и его ближайших родственников.

Синдром МЭН-1 характеризуется сочетанным развитием опухолей ОЩЖ (в 95% случаев), аденогипофиза (15 - 55%) и островкового аппарата поджелудочной железы (30 - 80%), представляющими собой "классическую триаду" заболевания. Реже диагностируются опухоли надпочечников, НЭО тимуса, легких и желудочно-кишечного тракта, ангиофибромы, коллагеномы, липомы, лейомиомы, менингиомы и другие [321 - 327]. Большинство новообразований в рамках синдрома являются доброкачественными, клиническая картина заболевания как правило обусловлена гормональной гиперсекрецией или проявлением "масс-эффекта", однако сохраняется высокий риск злокачественной прогрессии этих опухолей. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с МЭН-1 синдромом ниже по сравнению с общей популяцией и составляет около 55 лет [325, 328]. Наиболее часто причиной смерти становятся дуодено-панкреатические нейроэндокринные опухоли, а также карциноиды тимуса и бронхов [325].

ПГПТ, как правило, является первым проявлением синдрома (до 75%) [321, 329, 330], при этом распространенность МЭН-1 среди пациентов ПГПТ составляет 1 - 18% [329]. Дебют ПГПТ при МЭН-1 обычно приходится на период между 20 и 25 годами [324, 329, 331], при этом пенетрантность заболевания при МЭН-1 с возрастом достигает 90 - 100% [332]. Поражение ОЩЖ чаще бывает множественным и как правило, не является одномоментным (множественные гиперплазии или аденомы). В 20% случаев возникает поражение дополнительных и эктопированных ОЩЖ с возможной их локализацией в тимусе, щитовидной железе, переднем средостении и иногда в перикарде [329, 333, 334]. Клиническая картина представлена как бессимптомной (асимптомная гиперкальциемия), так и симптомной формами ПГПТ (НЛ, фиброзно-кистозный остеит, синдром полидипсии-полиурии, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ). Для ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома характерна большая частота рецидивов по сравнению со спорадическими формами [321, 329, 335].

Среди аденом гипофиза преобладают пролактиномы (65%) и соматотропиномы (25%), реже встречаются кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы гипофиза (около 5%) [326]. Средний возраст манифестации - 38 лет, в 25% спорадического и в 10% семейного МЭН-1 аденомы гипофиза могут быть первым проявлением синдрома [322, 334]. Средний возраст на момент постановки диагноза НЭО ЖКТ - примерно 40 лет, при этом к 80 годам примерно у 80% пациентов с МЭН-1 развивается дуоденопанкреатическая НЭО [336 - 338]. Гормонально-неактивные НЭО ПЖ относятся к наиболее распространенным энтеропанкреатическим образованиям (50 - 80% в возрасте до 50 лет) и имеют худший прогноз по сравнению с гормонально-активными образованиями [325]. Гормонально-активные образования диагностируются реже: - гастриномы (~ 20 - 30%), инсулиномы (~ 10%), випомы и глюкагономы (< 5%) [325, 339].

Согласно проведенным исследованиям, вероятность генетической природы ПГПТ тем выше, чем меньше возраст дебюта заболевания [321], однако рекомендаций о генетическом скрининге в возрасте до 30, 35 или 40 лет не сформулировано [332, 340 - 343]. Отдельно можно выделить группу пациентов с ПГПТ моложе 40 лет с сочетанным полигландулярным поражением ОЩЖ, как наиболее подозрительную в отношении синдрома МЭН-1, даже несмотря на отсутствие отягощенного семейного анамнеза [340, 344]. Результаты пилотных исследований российской популяции свидетельствуют о смещении возраста манифестации заболевания на 3 декаду жизни, в связи с чем проведение генетического исследования целесообразно при дебюте ПГПТ в возрасте до 40 лет [334, 345].

- Пациентам с симптомным ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома рекомендуется хирургическое лечение в объеме субтотальной или тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией с целью профилактики рецидива заболевания [237, 346 - 351].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: к целям лечения ПГПТ при МЭН-1 можно отнести: достижение и поддержание стойкой нормокальциемии, снижение риска стойкой гипокальциемиии в послеоперационном периоде. В связи с полигландулярным поражением ОЩЖ при МЭН-1 синдроме основным методом лечения ПГПТ остается билатеральная ревизия шеи с субтотальным (>= 3,5 желез) или тотальным удалением ОЩЖ с аутотрансплантацией участка наименее измененной в плечелучевую мышцу, характеризующиеся наименьшим риском рецидива заболевания [346 - 350]. Частота развития хронического гипопаратиреоза, в том числе тяжелого течения, значимо выше в группе тотального удаления ОЩЖ, чем в группе субтотальной ПТЭ [346 - 348]. При выборе объема хирургического лечения необходимо учитывать такие факторы, как выраженность изменений ОЩЖ, опыт врача-хирурга, возможность долгосрочного мониторирования уровня кальция. Не достигнуто единого консенсуса в отношении сроков проведения хирургического лечения. Ранняя ПТЭ может значимо снизить частоту и тяжесть долгосрочных осложнений гиперпаратиреоза, но ассоциирована с более ранним рецидивом ПГПТ и развитием хронического гипопаратиреоза [351]. Пациентам с бессимптомной формой заболевания показано динамическое наблюдение с регулярной оценкой показателей фосфорно-кальциевого обмена и проведение ПТЭ в случае прогрессирования заболевания [352].

Обсуждается возможность одномоментной трансцервикальной тимэктомии, учитывая риск эктопии ОЩЖ в тимус, риск развития НЭО тимуса [349, 350, 353, 354], однако эффективность этого подхода остается спорной [353, 355].

- Пациентам с верифицированным МЭН-1 рекомендуется регулярное комплексное лабораторно-инструментальное обследование, направленное на своевременную диагностику компонентов синдрома [322 - 324, 335, 356].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациенты с верифицированным МЭН-1 нужаются в регулярном пожизненном наблюдении в связи с риском развития новых компонентов синдрома. Необходимые исследования и кратность и проведения представлены в таблице N 6.

Таблица 6. Биохимический и рентгенологический скрининг у пациентов с МЭН-1 синдромом

Примечание: ПП - панкреатический полипептид; ВИП - вазоинтестинальный полипептид; ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1.

- Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А), включая проведение молекулярно-генетического анализа, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [320, 333, 357 - 361]:

- наличие медуллярного рака щитовидной железы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;

- наличие феохромоцитомы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;

- данные о наличии медуллярного рака щитовидной железы и/или феохромоцитомы и/или синдрома МЭН-2А у родственников первой линии родства.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: синдром МЭН-2А проявляется развитием медуллярного рака щитовидной железы (90 - 100%), феохромоцитомы (50%), ПГПТ (20 - 30%) и обусловлен герминальными мутациями в прото-онкогене RET с усилением его функции [357 - 359]. RET представляет собой связанный с тирозинкиназой рецептор, участвующий в регуляции роста, дифференцировки и выживании клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. Мутация RET в положении 634 ассоциирована с развитием ПГПТ [5]. В случае МЭН-2А только в 5% ПГПТ предшествует развитию других компонентов, в подавляющем большинстве заболевание выявляется во время операции по поводу медуллярного рака щитовидной железы, или спустя годы после нее. ПГПТ характеризуется более легким течением, чем при синдроме МЭН-1, и в 42 - 84% случаев протекает бессимптомно [333, 360, 361]. Средний возраст на момент диагностики составляет 35 - 39 лет [357]. Описан единичный клинический случай девочки 5 лет из семьи с МЭН-2А, у которой перед проведением профилактической тиреоидэктомии (при отсутствии патологии щитовидной железы) был диагностирован ПГПТ [362]. Чаще, чем при МЭН 1 типа (27 - 48%) поражается только одна ОЩЖ, и только в 8% случаев выявляются парные аденомы или гиперплазии [363, 364].

- Пациентам с верифицированным МЭН-2А синдромом хирургическое лечение ПГПТ рекомендуется в объеме удаления измененных ОЩЖ (паратиреоидэктомия) [205, 361, 365, 366].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: единого мнения по поводу объема хирургического лечения ПГПТ в рамках МЭН-2А в настоящее время не существует. Актуальную проблему представляет высокий риск тяжелого хронического гипопаратиреоза, обусловленного, прежде всего, проведением расширенной тиреоидэктомии по поводу медуллярного рака щитовидной железы. У пациентов с МЭН-2А, перенесших профилактическую тиреоидэктомию, уровни кальция сыворотке крови должны обязательно определяться на этапе дооперационной диагностики. Кроме того, перед проведением операций как по поводу медуллярного рака щитовидной железы, так и ПГПТ, необходимо исключение диагноза феохромоцитомы [359].

Хирургические варианты лечения ПГПТ включают: удаление визуально измененных ОЩЖ; субтотальную ПТЭ; тотальную ПТЭ с гетеротопической аутотрансплантацией [205, 365, 366]. Большинство экспертов склоняется к удалению только патологически измененных ОЩЖ. Такой подход при синдроме МЭН 2а позволяет гарантированно избежать хронического гипопаратиреоза, а вероятность рецидива после первичной операции из оставшихся неизмененных ОЩЖ кране низкая [361]. Субтотальная и тотальная ПТЭ с гетеротопической аутотрансплантацией оправдана в случае множественного поражения ОЩЖ [361].

- Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT), включая проведение молекулярно-генетического анализа, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [367 - 371]:

- наличие родственника первой линии родства с синдромом HPT-JT;

- карцинома ОЩЖ;

- наличие оссифицирующих фибром нижней/верхней челюсти;

- наличие поликистоза почек, опухолей почек, опухолей матки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: синдром HPT-JT - редкое аутосомно-доминантное заболевание. Причина - мутация гена CDC73 (HRPT2), кодирующего парафибромин. Он характеризуется развитием ПГПТ, оссифицирующих фибром нижней и/или верхней челюсти в 30 - 40%, опухолями матки (лейомиомы, гиперплазия эндометрия, аденосаркомы, аденофибромы, множественные аденоматозные полипы) у 57,3% больных женщин, реже поражением почек (гамартомы, поликистоз почек, опухоли Вильмса, аденокарциномы) в 13,3% случаев. Истинная распространенность синдрома HPT-JT до сих пор неизвестна. К 2015 г. было описано менее 300 случаев заболевания из приблизительно 100 семей [367 - 371].

ПГПТ - основное проявление HPT-JT и выявляется при этом заболевании приблизительно в 95% случаев [367, 370]. Частота ПГПТ увеличивается с возрастом, хотя заболевание манифестирует в раннем молодом возрасте, самый ранний описанный возраст при карциноме ОЩЖ - 20 лет [372]. ПГПТ в рамках HPT-JT обычно обусловлен единичной доброкачественной аденомой ОЩЖ, кистозной или с атипичными гистологическими характеристиками. В отличие от других наследственных вариантов ПГПТ, распространенность карцином ОЩЖ в рамках HPT-JT выше и достигает 10 - 21,6% [367]. Мультигландулярное поражение диагностируется редко при первичной операции (20% случаев), вторая аденома ОЩЖ может возникнуть метахронно спустя годы или десятилетия после возникновения первичной опухоли (23,9% случаев). Заболевание может протекать в бессимптомной форме, карциномы ОЩЖ часто протекают с гиперкальциемическими кризами [367].

Оптимальный хирургический подход при ПГПТ в рамках HPT-JT пока не разработан. Ранее рядом авторов предлагалось проведение двусторонней ревизии шеи и субтотальной ПТЭ или тотальной ПТЭ с или без аутотрансплантации в связи с риском мультигландулярного поражения и злокачественности. Однако аутотрансплантация может быть потенциально ассоциирована с диссеминацией раковых клеток. В последнее время чаще предлагается селективная ПТЭ при поражении одной ОЩЖ и отсутствии подозрения на злокачественность. Такая стратегия обеспечивает меньший риск развития гипопаратиреоза. В случае подозрения на рак ОЩЖ (большие образования ОЩЖ с инфильтративным ростом, крайне высокие показатели кальция и иПТГ) предпочтительно выполнение резекции единым блоком с удалением опухоли ОЩЖ, ипсилатеральной половины щитовидной железы, окружающей клетчатки, а также любой спаянной с опухолью для предотвращения повреждения опухоли и диссеминации [367, 368].

Другие наследственные синдромы, в рамках которых может возникать ПГПТ, встречаются крайне редко, что не позволяет сформировать клинические рекомендации по их диагностике и лечению. Однако они могут быть заподозрены при наличии нижеперечисленных признаков, характерных для каждого синдрома.

При наличии клинических признаков синдрома МЭН-1, и в отсутствие мутации в гене MEN1, можно заподозрить синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (МЭН-4), который обусловлен мутацией в гене CDKN1B. Наиболее частые компоненты синдрома - ПГПТ и аденомы гипофиза. Другие проявления: НЭО бронхов и желудка, гастриномы, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования поджелудочной железы и надпочечников. Встречается крайне редко, в мире описаны единичные случаи. Лечение - удаление единичной аденомы ОЩЖ либо субтотальная ПТЭ [373].

При наличии в семье нескольких членов с ПГПТ и отсутствием других эндокринных и неэндокринных опухолей можно заподозрить FIHP. Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся одиночным или множественным поражением ОЩЖ в отсутствие специфических проявлений других синдромов (МЭН-1, HPT-JT, FHH). В настоящее время описано более 100 семей с FIHP, но генетическая основа в большинстве случаев остается неизвестной [7, 374, 375]. В 20 - 23% случаев заболевание обусловлено герминативной мутацией MEN1, в 14 - 18% - CaSR, реже - CDC73, крайне редко - CDKN1A, CDKN2B, CDKN2C [374]. ПГПТ в рамках FIHP может проявляться гиперкальциемией, остеопорозом и нефролитиазом или же протекать бессимптомно. Оптимальный хирургический подход при ПГПТ в рамках FIHP не разработан. При поражении одной ОЩЖ может проводиться селективная ПТЭ, а при множественном поражении рекомендуется субтотальная резекция. При наличии мутаций MEN1 и CDC73 - лечение как при МЭН-1 и HPT-JT [7].