3.6. Эмпирическое лечение, направленное на улучшение репродуктивной функции мужчин

Мужчинам, у которых в ходе обследования были выявлены снижающие фертильность заболевания, показано лечение, направленное на восстановление способности к зачатию. Антибиотикотерапия при инфекционно-воспалительных процессах в половых железах у бесплодных мужчин способна улучшать качественные характеристики сперматозоидов, но данные по восстановлению при этом фертильности неубедительны [216, 217, 218].

Для эмпирического лечения (т.е. лечения, начатого на основе клинического "обоснованного предположения" при отсутствии полного понимания этиопатогенеза), направленного на улучшение репродуктивной функции мужчин, исследователями предложено применение различных препаратов: гонадотропинов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, ингибиторов ароматазы, полипептидов семенников крупного рогатого скота, простаты экстракта в комбинации с цинка аргинил-глицинатом (АТХ группа: G04BX "Другие препараты, применяемые в урологии"), в том числе средств, обладающих свойствами антиоксидантов (АТХ аминокислоты и их производные, метаболические средства, Витамины A, E, Препараты цинка, селена и др.).

Несмотря на то, что многим исследователям удалось получить результаты, подтверждающие достоверные улучшения показателей репродуктивной функции, частоты наступления беременности и рождения детей от пациентов, получавших лечение, по сравнению аналогичными показателями мужчин из контрольных групп, однако, авторы других аналогичных работ не смогли эти результаты воспроизвести. Эти противоречия, отсутствие данных и/или различия мнений в отношении фармакокинетики, выбора оптимальных дозировок и режимов применения лекарственных средств, а также высокие значения показателя числа больных, которых необходимо пролечить, чтобы получить рождение одного ребенка, в настоящее время ограничивают возможности формулировки клинических рекомендаций и определение типовых моделей пациентов для их назначения.

Анализ специалистов Кокрановской группы, основанный на изучении результатов исследований применения антиоксидантов, а также продуктов питания с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот у мужчин с недостаточностью репродуктивной функции позволил выявить доказательства положительного влияния терапии на вероятность наступление клинической беременности (OR 1,89, 95% CI 1,45 - 2,47, P < 0,00001, 20 рандомизированных клинических исследований, 1706 мужчин) и рождения ребенка (OR 1,43, 95% доверительный интервал (CI) 1,07 - 1,91, P = 0,02, 12 рандомизированных клинических исследований, 1283 мужчины), однако, эти выводы не были подтверждены другими авторами, поэтому в настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по их назначению в качестве эмпирической терапии, и решение об их применении следует принимать в каждом случае индивидуально с учетом клинического состояния пациента, всех аспектов состояния репродуктивной функции обоих супругов и личного опыта врача.

В качестве предикторов эффективности лечения авторы опубликованных работ предлагали использовать оценку уровней фолликулостимулирующего гормона и общего тестостерона в сыворотке крови, а также активных форм кислорода и ФДС [190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 213, 214, 215].

- С целью улучшения репродуктивной функции рекомендовано информировать мужчин о необходимости соблюдения здорового образа жизни, направленного на поддержание физической активности и снижение воздействия на организм вредных факторов окружающей среды - стресса, высоких температур, источников излучения, поллютантов содержащихся в атмосферном воздухе, воде и продуктах питания, (тяжелых металлов - мышьяка, свинца, и др., органических соединений - бисфенола A, и др.), необходимости соблюдения сбалансированной диеты богатой омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами и витаминами, с употреблением рыбы, мяса птицы, овощей, фруктов, нормализации массы тела, отказа от курения, ограничения употребления алкоголя и посещения бани (сауны) [24, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- При недостаточности репродуктивной функции с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем в качестве эмпирической терапии рекомендуется рассмотреть возможность терапии фоллитропином-альфа** в дозе 75 - 150 МЕ три раза в неделю или менотропинами в дозе 75 - 150 МЕ 3 раза в неделю, в том числе и в комбинации с гонадотропином хорионическим** в дозе 100 - 2000 МЕ два раза в неделю в течение 3 - 6 месяцев. Решение о применении рекомендуется принимать в каждом случае индивидуально. [234, 235, 236, 237, 238]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: лечение с применением препаратов с гонадотропным эффектом может способствовать повышению концентрации и подвижности сперматозоидов, снижению степени ФДС, а также повышению частоты наступления беременности, которая наступала в среднем у одной из 10 - 18 партнерш пролеченных мужчин [234, 235, 236, 237, 238]. У пациентов с нормальным уровнем гонадотропинов и необструктивной азооспермией эмпирическая терапия повышает вероятность получения сперматозоидов при биопсии яичка [239].

- При недостаточности репродуктивной функции с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем в качестве эмпирической терапии рекомендуется рассмотреть возможность терапии кломифеном** по 25 - 50 мг через день/ежедневно в течение 3 - 6 месяцев. Решение о применении кломифена** с целью эмпирической терапии, направленной на улучшение репродуктивной функции, рекомендуется принимать в каждом случае индивидуально [192, 209, 210].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: кломифен** - синтетический стимулятор продукции гонадотропинов, избирательно модулирующий рецепторы эстрогена. Метаанализ данных, полученных из одиннадцати РКИ, показал, что селективные модуляторы рецепторов эстрогена могут способствовать повышению уровней ФСГ и тестостерона, повысить число и подвижность сперматозоидов, а также частоту наступления беременности, которая наступала в среднем у одной из 10 партнерш мужчин, получавших кломифен** [209]. Схожие результаты были подтверждены в последнем обновленном метаанализе шестнадцати исследований [197], однако, в предыдущем метаанализе не удалось обнаружить какой-либо связи между применением кломифена** и вероятностью зачатия [210], что, возможно, указывает на необходимость проведения лечения у отобранных больных. Результаты исследований показали, что к прогностически благоприятным признакам терапии кломифеном** можно отнести низкий уровень ЛГ (< 6 мМЕ/мл) и объем яичек более 14 см³ [232], а неблагоприятными можно считать повышенный уровень ФСГ, объем яичек менее 10 см³, ИМТ более 35 кг/мг² и концентрацию сперматозоидов менее 5 x 10⁶/мл [233].

- При недостаточности репродуктивной функции у пациентов с соотношением уровней общего тестостерона (в нг/дл) и E2 (пг/мл) в сыворотке крови < 10, в качестве эмпирической терапии рекомендуется рассмотреть возможность терапии #летрозолом 2,5 мг в день или #анастрозолом** 1 мг в день в течение 3 мес, с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем. [240, 241]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: положительное влияние на состояние репродуктивной функции мужчин было более заметным у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, а также показателями соотношения тестостерон (нг/дл)/эстрадиол (пг/мл) < 10. Принимая во внимание важную роль эстрогенов в процессе сперматогенеза, при использовании #летрозола и #анастрозола** целесообразно на фоне лечения контролировать гормональный статус и не допускать снижения уровня эстрадиола, при необходимости уменьшить дозировку. Частота наступления беременности была изучена в двух исследованиях и составила 1 из 5 и 1 из 14 партнерш пролеченных мужчин соответственно [242, 243, 244].

- При недостаточности репродуктивной функции с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем в качестве эмпирической терапии рекомендовано рассмотреть возможность внутримышечного курсового введения полипептидов семенников крупного рогатого скота в дозировке 5 мг 1 раз в неделю 10 недель [206, 207, 211, 212].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: данные о фармакокинетике полипептидов семенников крупного рогатого скота отсутствуют. Опубликованы данные клинического исследования, подтверждающего положительные эффекты полипептидов семенников на параметры эякулята, ретроспективный анализ, проведенный в период от 1 до 9 мес. после завершения терапии показал, что по сравнению с группой плацебо, зачатия чаще добивались пары, в которых мужчины получали лекарство (13 из 42 (30,95%) и 17 из 34 (50%) пар соответственно). Перед назначением полипептидов семенников должно быть проведено тщательное обследование пациента, включающее исследование уровней фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, уровней общего тестостерона и простатспецифического антигена общего и свободного в крови. Решение о применении полипептидов семенников крупного рогатого скота в качестве эмпирической терапии для улучшения репродуктивной функции рекомендуется принимать в каждом случае индивидуально [206, 207, 211, 212].