3.1.3. Лечение юношеского анкилозирующего спондилита

- Рекомендуется проведение контроля эффективности любого лекарственного препарата, применяемого для патогенетической терапии через 3 и 6, далее каждые 6 месяцев терапии (препарат эффективен при достижении 50% улучшения по критериям АКРпеди через 3 мес. или стадии неактивной болезни через 6 мес, или ремиссии через 12 мес. по критериям C. Wallace) [1, 3, 32, 346, 347]. (УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется коррекция терапии (переключение препаратов) до достижения эффективности или минимальной/низкой активности болезни у пациентов с длительно текущим заболеванием вне зависимости от применяемого препарата [1, 3, 32, 346, 347]. (УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется назначение монотерапии НПВП (M01A) длительностью не более 1 мес. на этапе обследования пациентам с неустановленным диагнозом ЮАС с целью достижения противовоспалительного эффекта [1, 3, 42, 348 - 357]. (УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется назначение НПВП (M01A) с целью купирования лихорадки и болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом ЮАС [1, 3, 42, 348 - 357]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: применяются следующие режимы назначения НПВП:

- диклофенак** (M01AB) в соответствии с инструкцией по применению препарата или

- нимесулид (M01AX) в соответствии с инструкцией по применению препарата или

- мелоксикам (M01AC) в соответствии с инструкцией по применению препарата, или

- ибупрофен** (M01AE01) в соответствии с инструкцией по применению препарата с целью достижения противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта [3, 32, 355, 357 - 364].

Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет).

Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет - в таблетках.

Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.

Ибупрофен** (M01AE01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6 - 8 ч.

#Диклофенак** (M01AB), #нимесулид (M01AX), #мелоксикам (M01AC) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП (M01A) длительностью более 1 мес. с целью минимизации побочных эффектов длительного приема НПВП [1, 3, 32]. (УДД 5, УУР C)

- Не рекомендуется назначение глюкокортикоидов (H02AB) перорально и/или внутривенно, и/или внутрисуставно, и/или иммунодепрессантов (метотрексата** (L01BA) или #сульфасалазина** (A07EC01)), и/или ГИБП (ингибиторов ФНО-альфа (L04AB), или #тоцилизумаба** (L04AC), или секукинумаба** (L04AC10)) и/или #тофацитиниба** (L04AA), или #упадацитиниба** (L04AA), или барицитиниба** (L04AA) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических, онко-гематологических, инфекционных заболеваний и установления диагноза ЮА (см. разделы 2, 3) [1, 3, 42, 348]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: применение ГК, иммунодепрессантов (#метотрексата** (L01BA) или #сульфасалазина** (A07EC01), ГИБП (#адалимумаба** (L04AB) или #этанерцепта** (L04AB), или #голимумаба** (L04AB), или секукинумаба** (L04AC10), или #тоцилизумаба** (L04AC), и/или #тофацитиниба** (L04AA), #упадацитиниба** (L04AA), барицитиниба** (L04AA) при онкологических и онко-гематологических заболеваниях, протекающих под маской ЮА, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований.

- Рекомендуется внутрисуставное введение:

- бетаметазона** (H02AB) детям старше 3-х лет в соответствии с инструкцией по применению или

- #триамцинолона (H02AB) детям старше 12 лет в дозе 1 - 2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) при введении в коленные суставы, 0,5 - 1 мг/кг (максимальная доза 40 мг) - в голеностопные, локтевые суставы и 0,3 - 0,5 мг/кг (максимальная доза 40 мг) - в лучезапястные суставы, мелкие суставы кистей и стоп [365 - 368]

- пациентам с активным моно- или олигоартритом не чаще 1 раза в 4 мес. с целью быстрого купирования воспалительного процесса в суставах [1, 3, 32, 86, 348, 365 - 370]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: при частом обострении артрита (чаще, чем 1 раз в 4 мес.) внутрисуставное введение ГК не проводится. Показания к внутрисуставному введению ГК - выраженные экссудативные изменения и болевой синдром в пораженных суставах.

#Бетаметазон** (H02AB) и #триамцинолон вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в старше 15 лет.

- Рекомендуется назначение одного из следующих из следующих препаратов:

- сульфасалазина** (A07EC01) в дозе 30 - 50 мг/кг/сут. перорально [1, 3, 32, 437 - 441]. (УДД 5, УУР C) или

- метотрексата** (L01BA) в дозе 10 - 15 мг/м²/нед. 1 раз в нед. подкожно или перорально [1, 3, 42, 348, 376 - 381, 427, 428, 441]. (УДД 2, УУР B)

пациентам с периферическим артритом сразу после верификации диагноза с целью индукции ремиссии заболевания [1, 3, 42, 348, 376 - 381, 427, 428, 437 - 441]

Комментарии: рекомендуется применение при неэффективности НПВП, после первой внутрисуставной инъекции ГК, при средней или высокой активности болезни вне зависимости от наличия факторов неблагоприятного прогноза.

Вне возрастных показаний #метотрексат** (L01BA) назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

Вне возрастных показаний #сульфасалазин** (A07EC01) назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4.

- Не рекомендуется пациентам с активным артритом увеличение дозы метотрексата** (L01BA) > 15 мг/м²/нед. (не более 25 мг/нед.) с целью предотвращения развития токсических реакций [1, 3, 42, 348, 376 - 381, 427, 428, 441]. (УДД 2, УУР B)

Комментарии: повышение дозы метотрексата** (L01BA) не ассоциировано с дополнительными терапевтическими преимуществами.

- Рекомендуется подкожное введение метотрексата** (L01BA) пациентам с активным артритом [1, 3, 42, 348, 376 - 381, 427, 428, 441]. (УДД 2, УУР B)

Комментарии: подкожный способ введения метотрексата** (L01BA) является предпочтительным из-за более высокой биодоступности.

При непереносимости метотрексата** (L01BA) для подкожного введения назначается метотрексат** (L01BA) в таблетках для перорального приема.

Вне возрастных показаний #метотрексат** (L01BA) назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

- Рекомендуется назначение #фолиевой кислоты** (B03BB) в дозе 1 мг каждый день, кроме дня приема метотрексата или 2,5 - 7,5 мг 1 раз в неделю перорально в период приема метотрексата** (L01BA) с целью предотвращения побочных эффектов его применения [3, 32, 358, 377, 381 - 384]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: #фолиевая кислота** (B03BB) вне возрастных показаний назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

- Рекомендуется при непереносимости сульфасалазина** (A07EC01) или метотрексата** (L01BA) переключение на один из следующих препаратов с целью индукции/поддержания ремиссии:

- ингибиторы ФНО-альфа (L04AB) [25, 442 - 451] (УДД 2, УУР B)

- секукинумаб** (L04AC10) [452 - 454] (УДД 2, УУР B)

- #тофацитиниб** (L04AA) [392, 455] (УДД 5, УУР C)

- #упадацитиниб** (L04AA) [402, 456] (УДД 5, УУР C)

- барицитиниб** (L04AA) [614, 615] (УДД 2, УУР B)

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4.

- Рекомендуется назначение ГИБП или селективного иммунодепрессанта в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) при его неэффективности или #метотрексатом** (L01BA) при его неэффективности, или в качестве монотерапии, или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии [1, 3, 42, 348, 376 - 381, 427, 428, 437, 441]. (УДД 5, УУР C)

- Рекомендуется назначение одного из следующих препаратов:

- ингибиторы ФНО-альфа (L04AB) [25, 442 - 451] (УДД 2, УУР B)

- секукинумаб** (L04AC10) [452 - 454] (УДД 2, УУР B)

- #тофацитиниб** (L04AA) [392, 455] (УДД 5, УУР C)

- #упадацитиниб** (L04AA) [402, 456] (УДД 5, УУР C)

- барицитиниб** (L04AA) [614, 615] (УДД 2, УУР B)

в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) или #метотрексатом** (L01BA), или в качестве монотерапии, или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни с целью индукции ремиссии.

Комментарии: критериями неэффективности являются недостижение 50% улучшения по критериям АКРпеди через 3 мес. или стадии неактивной болезни через 6 мес, или ремиссии через 12 мес. по критериям C. Wallace, или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни.

Аналогично проводится переключение на один из указанных выше препаратов в сочетании с сульфасалазином** (A07EC01) или метотрексатом** (L01BA), или в качестве монотерапии при неэффективности используемой комбинации препаратов.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4. Режимы дозирования - см. ниже.

- Рекомендуется назначение одного из следующих препаратов:

- #адалимумаба** (L04AB) безцитратной формы (40 мг/0,4 мл) подкожно 1 раз в 2 нед. с массой тела 10 - 30 кг - 20 мг, с массой тела; > 30 кг - 40 мг [42, 348, 372, 388 - 390, 403 - 407, 434, 449]. (УДД 2, УУР B)

- #этанерцепта** (L04AB) в дозе 0,4 мг/кг/введение 2 раза в нед. или 0,8 мг/кг/введение 1 раз в нед. [442, 443, 445, 450]. (УДД 2, УУР B)

- #голимумаба** (L04AB) в дозе 30 мг/м² (максимальная доза 50 мг) подкожно 1 раз в 4 нед. [42, 348, 372, 388, 390, 403, 405, 451]. (УДД 5, УУР C)

в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) или #метотрексатом** (L01BA), или в качестве монотерапии с целью индукции ремиссии заболевания.

Комментарии: при неэффективности сульфасалазина** (A07EC01) или #метотрексата** (L01BA) в качестве ГИБП первого выбора предпочтительно применять ингибиторы ФНО-альфа.

Моноклональные антитела к ФНО-альфа (#адалимумаб**, #голимумаб**) (L04AB) предпочтительно назначать в сочетании сульфасалазином** (A07EC01) или метотрексатом** (L01BA) для снижения риска формирования нейтрализующих антител.

Дозы и порядок назначения сульфасалазина** (A07EC01) или #метотрексата** см. выше.

Для лечения пациентов с ЮА целесообразно применять лекарственный препарат #адалимумаб** безцитратную форму 40 мг/0,4 мл с целью избежания причинения детям необоснованной боли, которая развивается при применении лекарственного препарата #адалимумаб** цитратной формы 40 мг/0,8 мл [404 - 407, 413].

Учитывая выраженный болевой синдром при применении лекарственного препарата #адалимумаб** цитратной формы 40 мг/0,8 мл применение данной формы препарата у пациентов детского возраста является невозможным [404 - 407, 413].

#Этанерцепт** (L04AB) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет [348].

Показание к применению у детей и подростков с юношеским артритом в возрасте от 2 до 17 лет и с массой тела менее 62,5 кг имеет только лекарственный препарат #этанерцепт** "лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения". Лекарственный препарат #этанерцепт** "раствор для подкожного введения" имеет противопоказание к применению - детский возраст младше 12 лет и с массой тела менее 62,5 кг. [408 - 411]

Согласно письму разъяснению ФАС N ТН/109573/21 от 22.12.2021 и медицинским инструкциям по применению лекарственного препарата #Этанерцепт** [412]:

использование лекарственной формы "раствор для подкожного введения" вместо "лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения" у детей младше 12 лет и массой тела менее 62,5 кг не признается приемлемым в связи с различиями в конечной концентрации растворов и отсутствии исследований, позволяющих оценить переносимость, эффективность и фармакокинетику применения у детей раствора в дозировке 50 мг/мл. Таким образом, замена лекарственной формы "лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения" у данного пациента является невозможной.

#Голимумаб** (L04AB) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет [348].

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4.

- Рекомендуется назначение секукинумаба** (L04AC10) детям с массой тела > 50 кг - в дозе 75 мг, >= 50 кг - в дозе 150 мг на 0, 1, 2 и 3 нед. с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели подкожно в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) или метотрексатом** (L01BA), или в качестве монотерапии с целью индукции ремиссии заболевания [1, 3, 32, 452 - 454]. (УДД 2, УУР B)

Комментарии: дозы и порядок назначения сульфасалазина** (A07EC01) или метотрексата** (L01BA) см. выше.

Секукинумаб** (L04AC10) назначается по жизненным показаниям детям младше 6 лет подкожно по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4.

- Рекомендуется назначение одного из следующих препаратов:

- #тофацитиниба** (L04AA) перорально в дозе 5 мг 2 раза в сут. (суммарная суточная доза 10 мг) [1, 3, 32, 372, 392, 397, 399, 401, 405, 415, 455] (УДД 2, УУР B)

- #упадацитиниба** (L04AA) перорально пациентам >= 12 лет и массой тела >= 40 кг - 15 мг 1 раз в сут. [1, 3, 32, 372, 395, 397 - 402]. (УДД 4, УУР C)

- барицитиниба** (L04AA) перорально пациентам >= 2 лет с массой тела >= 10 кг - < 30 кг 2 мг один раз в сут., детям с массой тела >= 30 кг - 4 мг один раз в сут. [614, 615] (УДД 2, УУР B)

в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) или #метотрексатом** (L01BA), или в качестве монотерапии с целью индукции ремиссии заболевания [372, 392, 395, 397 - 401, 405, 415].

Комментарии: дозы и порядок назначения #метотрексата** и сульфасалазина (L01BA) см. выше.

#Тофацитиниб** (L04AA) и #упадацитиниб** (L04AA) назначаются по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

#Барицитиниб** (L04AA) назначается по жизненным показаниям детям возрасте <= 2 лет, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей [614, 615].

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4.

- Рекомендуется назначение #тоцилизумаба** при неэффективности и/или непереносимости ингибиторов ФНО-альфа, секукинумаба**, #тофацитиниба**, #упадацитиниба**, барицитиниба**

- детям с массой тела < 30 кг - в дозе 10 мг/кг/введение, детям с массой тела >= 30 кг - в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно, внутривенно 1 раз в 4 нед. или

- детям с массой тела < 30 кг в дозе 162 мг подкожно 1 раз в 3 нед., детям с массой тела >= 30 кг - в дозе 162 мг подкожно 1 раз в 2 нед.

в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) или #метотрексатом** (L01BA), или в качестве монотерапии с целью индукции ремиссии заболевания [1, 3, 32, 372, 431, 432, 435]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: дозы и порядок назначения метотрексата** (L01BA) см. выше.

#Тоцилизумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям детям младше 2-х лет внутривенно или детям младше 1 года подкожно по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1 - Г4.

- Рекомендуется отмена ГИБП, #тофацитиниба** (L04AA) или #упадацитиниба** (L04AA), барицитиниба** (L04AA) при их непереносимости и назначение глюкокортикоидов (H02AB) для перорального приема в дозе 0,25 - 1,0 мг/кг/сут в комбинации с сульфасалазином** (A07EC01) или #метотрексатом** на любом этапе лечения с целью индукции ремиссии заболевания [1, 3, 42, 348, 356, 401, 421]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: дозы и порядок назначения #метотрексата** (L01BA) и ГК (H02AB) см. ниже.

- Рекомендуется дополнительное назначение ГК (H02AB): преднизолона** (H02AB) для перорального приема в дозе 0,25 - 0,5 мг/кг в сут. или метилпреднизолона** (H02AB) в дозе, эквивалентной преднизолону (не более 60 мг/сут.) при неэффективности метотрексата** (L01BA), сульфасалазина** (A07EC01) в комбинации с ГИБП, #тофацитинибом** (L04AA), #упадацитинибом** (L04AA), барицитинибом** (L04AA) или при нарастании активности болезни на любом этапе лечения с целью индукции ремиссии заболевания [1, 3, 42, 348, 356, 401, 421]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: критерии неэффективности: недостижение 50% улучшения по критериям АКРпеди через 3 мес., стадии неактивной болезни по критериям через 6 мес, ремиссии через 12 мес. По критериям C. Wallace, или на любом этапе лечения при персистировании/нарастании активности болезни.

- Рекомендуется проведение коррекции терапии (переключение препаратов) у всех пациентов до достижения эффективности [347, 423]. (УДД 5, УУР C)

Комментарии: основная цель лечения ЮА - достижение стадии неактивной болезни ремиссии; корректирование терапии осуществляется до тех пор, пока снижение активности болезни на 50% не будет достигнуто, по крайней мере, через 3 месяца, а цель (неактивная болезнь/ремиссия) - через 6 месяцев лечения вне зависимости от применяемого препарата.