3.1. Психофармакотерапия

- Пациентам с установленным диагнозом ОКР при отсутствии мотивации на психотерапевтическое лечение, с сопутствующей тяжелой психиатрической патологией, либо злоупотребляющих психоактивными веществами, а также у пациентов с выраженным когнитивным снижением, затрудняющим проведение психотерапевтической коррекции, рекомендуется психофармакотерапия (ПФТ) с целью коррекции обсессивных и компульсивных симптомов [60, 94, 95].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: Большая часть пациентов положительно реагирует на ПФТ, однако у 40 - 60% пациентов сохраняются резидуальные (остаточные) симптомы даже после адекватных по продолжительности и интенсивности (дозированию) курсов лечения [60 - 63].

- Всем пациентам с ОКР качестве лекарственных средств первого выбора рекомендуются антидепрессанты группы СИОЗС [64, 67, 68].

Уровень достоверности доказательств - 1, Уровень убедительности рекомендации - A.

Комментарий: В неоднократно реплицированных РКИ СИОЗС показали хорошую эффективность в отношении симптомов ОКР [64 - 66]. В Кохрановском систематическом обзоре показана эффективность как на купирующем (остром), так и на поддерживающем (профилактическом) этапах лечения [67]. При этом в настоящий момент нет убедительных данных о преимуществе того или иного СИОЗС над другими препаратами этой группы (эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин**, флуоксетин**, сертралин**) [67].

Развитие терапевтического эффекта СИОЗС при ОКР, как правило, требует больше времени, чем при лечении депрессии. Тем не менее, в недавнем метаанализе показано, что преимущество СИОЗС над плацебо появляется уже через 2 недели после начала лечения [68].

В долгосрочных профилактических исследованиях (24 - 52 недели) показано, что профилактическая эффективность СИОЗС значимо превышает таковую у плацебо. Этап профилактического лечения после первичного назначения СИОЗС должен продолжаться не менее 12 месяцев в максимальной эффективной дозе [104]. Дозы СИОЗС (эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин**, флуоксетин**, сертралин**), при которых при ОКР развивается эффект, как правило, превышают таковые при лечении депрессии (Приложение А3) [66, 67, 70, 98, 99, 136, 137, 156, 187].

Начальная доза флуоксетина** составляет 20 мг/сут, терапевтическая и поддерживающая - 20 - 60 мг/сут, максимальная доза #флуоксетина - 120 мг/сут [156]. При необходимости доза может быть разделена на утренний и вечерний приемы. Эффект, как правило, развивается не ранее 6 - 8 недель терапии [158].

Начальная доза эсциталопрама составляет 10 мг/сут, максимальная доза #эсциталопрама - 60 мг/сут [156, 159]. Применение доз более 20 - 30 мг/сут изучено плохо [110, 111]. Курс поддерживающей терапии не менее 6 месяцев [66, 70, 98].

Начальная доза флувоксамина составляет 50 мг/сут на ночь, диапазон терапевтических доз - 100 - 300 мг/сут. Дозу наращивают постепенно на 50 мг/сут через каждые 4 - 7 дней в зависимости от переносимости. Максимальная доза #флувоксамина может достигать 450 мг/ сут [156]. Доза делится на утренний и вечерний прием, большая доза назначается на ночь [102, 160].

Начальная доз пароксетина** составляет 20 мг/сут, диапазон терапевтической и поддерживающей дозы - 20 - 60 мг/сут; применение больших доз изучено плохо, но максимальная доза #пароксетина **может достигать 100 мг/сут [156]. Дозу принимают один раз в день и повышают с интервалом по 10 мг в неделю до достижения клинического эффекта [161]. Эффект терапии поддерживается в течение 6 месяцев терапии, более длительное применение при ОКР изучено недостаточно [81].

Начальная доза сертралина** составляет 50 мг один раз в день, терапевтический интервал доз - 50 - 200 мг один раз в день [162]. Применение более высоких доз изучено плохо, максимальная доза #сертралина** - 400 мг/сут [109, 156]. Дозу наращивают по 50 мг еженедельно. Эффективная терапия может продолжаться несколько месяцев [112].

В одном небольшом РКИ показано превосходство циталопрама над плацебо при лечении ОКР [230]. Препарат может уступать по эффективности и переносимости другим СИОЗС, поэтому его применение лучше рассматривать в качестве второй линии терапии. Начальная доза циталопрама составляет 20 мг один раз в день, терапевтический интервал доз - 20 - 60 мг в сутки. Следует соблюдать осторожность при назначении доз циталопрама, превышающих 40 мг/сут, из-за риска дозозависимого удлинения интервала QT [231].

Наличие отягощенного семейного анамнеза по ОКР, наличие обсессий агрессивного, сексуального и религиозного содержания, ослабление метаболизма глюкозы в орбитофронтальной коре, а также усиление метаболизма глюкозы в хвостатом теле стриатума справа могут служить предикторами хорошего реагирования на СИОЗС [71, 72].

Наличие симптомов патологического собирательства (хординга), сопутствующая депрессия, а также значительное снижение уровня трудового и социального функционирования могут служить предикторами плохого реагирования на СИОЗС [73 - 75]. Флувоксамин в дозах 50 - 300 мг/сут может рассматриваться как препарат выбора у пациентов ОКР с дисморфофобией и патологическим гэмблингом [246 - 248].

Рекомендуемые дозы СИОЗС приведены в разделе "Приложение А3. Табл. 1. Рекомендуемый диапазон доз препаратов для лечения ОКР".

К недостаткам СИОЗС относятся отставленное развитие эффекта, возможное усиление тревоги в первую неделю терапии, негативное влияние на сексуальную функцию, развитие тошноты и некоторых других побочных эффектов [136, 170]. Удлинение интервала QT более часто встречается при применении циталопрама и эсциталопрама [183]. Необходимо предупредить пациента с ГТР о возможном развитии побочных эффектов в начале приема антидепрессантов для обеспечения комплаенса. В первые недели приема целесообразно наблюдать за больным, оценивая суицидальные риски и возможное усиление тревожной симптоматики [46, 212].

- Кломипрамин** - неселективный ингибитор обратного захвата моноаминов, ТЦА с выраженным серотонинпозитивным действием, рекомендуется в качестве препарата второй линии для лечения ОКР у пациентов с недостаточной эффективностью СИОЗС [77 - 80].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: Эффективность кломипрамина** в отношении обсессий и компульсий подтверждена в неоднократно реплицированных РКИ, в том числе в крупных многоцентровых испытаниях, и в метаанализах [77 - 80]. Кломипрамин** при ОКР сопоставим по эффективности с СИОЗС, ранее рассматривался как чуть более эффективный метод лечения, однако, проведенный метаанализ не подтвердил его превосходства [60]. Кроме того, для кломипрамина** характерен менее благоприятный, чем у СИОЗС, профиль безопасности и переносимости [77, 81, 188, 189]. Среди наиболее частых побочных эффектов препарата, существенно снижающих комплаентность пациентов, следует указать холинолитические (ксеростомия, запоры, задержка мочеиспускания, нарушения аккомодации и др.), антигистаминовые (седация, повышение веса), анти-альфа-адренергические (гипотензия), аритмические эффекты (необходим ЭКГ мониторинг) и снижение судорожного порога [136].

Лечение начинают с назначения 1 таблетки, содержащей 25 мг кломипрамина** на ночь (можно делить дозу на два приема). Затем в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости) до достижения (обычно за 2 недели) суточной дозы, составляющей 100 - 150 мг [163]. В период наращивания дозы препарат лучше принимать с пищей для предотвращения раздражения желудочно-кишечного тракта. В тяжелых случаях суточная доза может быть повышена до максимальной - 250 мг/сут. Поддерживающая терапия препаратом может продолжаться несколько месяцев и для профилактики седативного эффекта вся доза может назначаться раз в день [163, 164]. Желательно поддерживать минимально эффективную дозу кломипрамина** [104]. Перед началом терапии следует устранить гипокалиемию [164]. Редкими, но опасными нежелательными явлениями при приеме кломипрамина** являются судорожные припадки, гиперферментемия. Более частыми и относительно безопасными нежелательными эффектами являются характерные для всех ТЦА периферические эффекты в виде тахиаритмии, сухости слизистых, затруднение мочеиспускания, нарушение аккомодации и замедление моторики кишечника. Подавляющее большинство пациентов переносят кломипрамин** удовлетворительно, однако, переносимость этого препарата в целом хуже, чем переносимость СИОЗС [81, 98, 99, 136].

- В качестве препарата второй линии терапии у пациентов с недостаточной эффективностью СИОЗС для купирования симптомов ОКР рекомендуется применение селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) #венлафаксина [82 - 87, 251].

Уровень достоверности доказательств - 3, Уровень убедительности рекомендации - C.

Комментарий: Показано, что непродолжительный курс (12 недель) лечения #венлафаксином сопоставим по эффективности с курсом лечениям кломипрамином**, при этом для #венлафаксина характерна лучшая переносимость [82]. В нескольких открытых исследованиях продемонстрирована эффективность #венлафаксина как в отношении фармакологически интактных, так и терапевтически резистентных пациентов с ОКР, процент реагирующих на терапию был удовлетворительным (30 - 60%) [83 - 87]. В сравнительном исследовании с пароксетином** показан сопоставимый эффект в обеих группах, однако, высокая доза пароксетина** (60 мг/сут) может быть более эффективна в терапевтически резистентных случаях, чем #венлафаксин [88]. Несмотря на наличие нескольких слепых рандомизированных сравнительных исследований у #венлафаксина нет зарегистрированного показания к применению при ОКР. Начальная доз обычно составляет 75 мг/сут, хотя у чувствительных пациентов лечение можно начать и с дозы 37,5 мг/сут; диапазон терапевтической и поддерживающей дозы - 75 - 225 мг/сут [82], максимальная доза в тяжелых случаях может 375 мг/сут [85]. Препарат немедленного высвобождения назначают 2 - 3 раза в день, препарат замедленного высвобождения - один раз в день. Дозу повышают с интервалом в 4 - 7 дней по 75 мг до достижения клинического эффекта [165]. Дозы выше 225 мг/сут применяются редко и их эффективность изучена плохо [85]. Эффект терапии поддерживается в течение 6 месяцев терапии, более длительное применение при ОКР изучено недостаточно [76].

- В качестве альтернативного препарата второй линии терапии у пациентов с ОКР с целью коррекции психопатологической симптоматики рекомендуется применение СИОЗСН #дулоксетина [89, 90, 253].

Уровень достоверности доказательств - 3, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: #Дулоксетин демонстрирует эффективность в отношении симптомов ОКР, однако, эти данные получены в исследованиях с небольшими выборками и сериях клинических случаев [89, 90]. Начальная доза #дулоксетина составляет 30 мг/сут, терапевтическая доза - 60 мг/сут [166, 220, 253]. Хотя повышение дозы можно проводить ежедневно по 30 мг, некоторым больным требуется более плавное повышение дозы (30 мг 1 раз в неделю). Максимальная доза составляет 120 мг/сут, однако нет убедительных доказательств эффективности более высоких доз [90]. Лечение для поддержания клинического эффекта может продолжаться несколько месяцев, необходимо тщательное мониторирование состояния пациента [76].

- Для лечения ОКР пациентам при недостаточном терапевтическом эффекте СИОЗС либо наличии фармакокинетических конфликтов как препарат второй линии терапии рекомендуется #миртазапин в дозах 30 - 60 мг/сут [138, 229].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: Начальная доза #миртазапина составляет 15 мг один раз на ночь, терапевтическая доза - 30 - 45 мг/сут, увеличение дозы на 15 - 30 мг проводят постепенно через 1 - 2 недели терапии [229]. Препарат обладает выраженным седативным эффектом, поэтому вся суточная доза обычно назначается однократно перед сном. Максимальная изученная доза - 60 мг/сут [138, 182, 231].