5.2. Фармакокинетические свойства

77. В данном разделе ОХЛП приводится описание фармакокинетических свойств действующего вещества, значимых для рекомендуемой дозы зарегистрированной дозировки и лекарственной формы. Если такие данные отсутствуют, в качестве альтернативного варианта допускается представить результаты, полученные в отношении других путей введения, лекарственных форм или доз.

Необходимо представить средние значения основных фармакокинетических параметров и их вариабельность (например, биодоступности, клиренса и периода полувыведения).

78. Фармакокинетические аспекты, подлежащие описанию в данном разделе (если они значимы), включают в себя следующие описания:

а) общее введение, сведения о том, является ли лекарственный препарат пролекарством или есть ли у него активные метаболиты, хиральность, растворимость, сведения о популяции, у которой получены основные фармакокинетические данные и др.;

б) общие фармакокинетические характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата с составом, заявленным на регистрацию:

абсорбция. Полнота абсорбции, абсолютная и (или) относительная биодоступность, эффект "первичного прохождения", время достижения максимальной плазменной концентрации (T_max), влияние пищи, а также в отношении лекарственного препарата для местного применения - системная биодоступность, вовлечение транспортных белков. При наличии данных необходимо отразить место абсорбции в желудочно-кишечном тракте (поскольку это имеет значение при введении лекарственного препарата через зонд для энтерального питания);

распределение. Связь с белками плазмы, кажущийся объем распределения на килограмм массы тела (например, л/кг), концентрация в тканях и (или) плазме, сведения о многокамерном распределении, вовлечении транспортных белков, проникновение через гематоэнцефалический барьер, проникновение через плаценту и в молоко;

биотрансформация. Степень метаболизма, метаболиты, активность метаболитов и их вклад в эффективность и токсичность, ферменты, участвующие в метаболизме, органы, в которых происходит метаболизм, результаты исследований взаимодействия in vitro, которые свидетельствуют о способности соединения индуцировать (ингибировать) метаболические ферменты;

элиминация. Периоды полувыведения, общий клиренс, меж- и (или) внутрииндивидуальная вариабельность общего клиренса, пути выведения неизмененного вещества и метаболитов, включая относительный вклад печеночной и почечной элиминации, вовлечение транспортных белков;

линейность (нелинейность) фармакокинетики действующего вещества по отношению к дозе и (или) времени. Если фармакокинетика нелинейна по отношению к дозе и (или) времени, необходимо отразить причины нелинейности;

в) фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость:

зависимость между дозой (концентрацией, фармакокинетическими параметрами) и эффектом (истинная конечная точка, валидированная суррогатная конечная точка или нежелательная реакция);

г) описание исследованной популяции;

д) описание отдельных групп субъектов или пациентов в разделе "Особые группы пациентов". Изменчивость в зависимости от таких факторов, как возраст, масса тела, пол, курение, полиморфизм генов, кодирующие ферменты метаболизма и сопутствующие патологические состояния (почечная недостаточность, печеночная недостаточность (включая степень нарушения)). Если влияние на фармакокинетику рассматривается как клинически значимое, его необходимо охарактеризовать количественно со ссылками на раздел 4.2 ОХЛП (если применимо).

Дети.

Необходимо обобщить результаты фармакокинетических исследований в различных возрастных группах детей. Необходимо указать дозы, приводящие к экспозиции лекарственного препарата, схожей с экспозицией у взрослых (если значимо). Необходимо указать лекарственную форму, использованную в фармакокинетических исследованиях с участием детей. Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных в случае, если опыт применения препарата у детей недостаточен.