4.8. Нежелательные реакции

67. В данный раздел включаются все нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и по результатам спонтанных сообщений, в отношении которых причинная связь между лекарственным препаратом и нежелательным явлением после проведения тщательной оценки имеет обоснованную вероятность и подтверждается, например, их сравнительной частотой возникновения в клинических исследованиях или результатами эпидемиологических исследований и (или) оценкой причины развития на основании сообщений по отдельным случаям. Нежелательные явления, не имеющие по меньшей мере подозреваемую причинную связь, в ОХЛП не указываются.

68. Информацию, включенную в данный раздел необходимо обосновать в клиническом обзоре регистрационного досье, основываясь на оценке наиболее убедительных данных в отношении выявленных нежелательных явлений и фактов, значимых для оценки причинно-следственной связи, тяжести и частоты возникновения таких явлений. Данный раздел необходимо регулярно пересматривать и обновлять с целью надлежащего информирования медицинских работников в отношении профиля безопасности препарата. Весь раздел допускается пересматривать:

а) при подтверждении регистрации (перерегистрации), когда профиль безопасности большинства препаратов, скорее всего, будет хорошо изучен;

б) при подаче каждого периодического обновляемого отчета по безопасности.

69. Информацию необходимо излагать кратко, используя специальную терминологию, она не должна содержать следующие сведения:

а) указание на отсутствие определенных нежелательных реакций;

б) данные о сравнительной частоте нежелательных реакций (за исключением случаев, указанных в настоящем разделе);

в) указание на общую хорошую переносимость лекарственного препарата (в виде формулировок: "хорошо переносится", "нежелательные реакции, как правило, редки" и др.).

70. Не допускается включать указания на отсутствие подтверждения причинно-следственной связи.

71. В целях представления четкой и понятной информации данный раздел ОХЛП должен иметь следующую структуру:

а) резюме профиля безопасности;

б) резюме нежелательных реакций в форме таблицы или структурированного списка;

в) описание отдельных нежелательных реакций;

г) особые группы пациентов;

д) дети.

Резюме профиля безопасности.

Резюме профиля безопасности должно содержать сведения о наиболее серьезных и (или) часто возникающих нежелательных реакциях.

При наличии указанных сведений приводятся сроки возникновения нежелательных реакций. Например, в целях предотвращения раннего прекращения терапии допускается привести описание несерьезных нежелательных реакций, которые часто возникают в начале терапии, но могут разрешиться по мере продолжения лечения, или описание нежелательной реакции, характерной для длительного применения. Частоту возникновения нежелательных реакций необходимо указать как можно более точно. Резюме профиля безопасности должно соответствовать описанию важных идентифицированных рисков, приведенных в спецификации по безопасности плана управления рисками. Сведения о наиболее серьезных и (или) часто возникающих нежелательных реакциях не должны противоречить резюме нежелательных реакций, приведенных в форме таблицы или структурированного списка. Если в разделе 4.4 ОХЛП приведены значимые меры по минимизации рисков, необходимо привести ссылку на данный раздел.

Пример резюме профиля безопасности:

"В начале лечения может возникать эпигастральная боль, тошнота, диарея, головная боль или головокружение. Эти реакции, как правило, проходят в течение нескольких дней, даже при продолжении терапии. К наиболее часто возникавшим нежелательным реакциям при лечении относятся головокружение и головная боль, каждая из которых возникала приблизительно у 6% пациентов. Редко может возникать острая печеночная недостаточность и агранулоцитоз (реже чем 1 случай на 1000 пациентов).".

Резюме нежелательных реакций в форме таблицы (или структурированного списка).

Нежелательные реакции с соответствующей им категорией частоты возникновения необходимо указать в одной таблице (или структурированном списке). В отношении частых и очень частых нежелательных реакций и при необходимости более понятного изложения информации в таблице допускается указывать конкретные значения частоты возникновения нежелательных реакций.

При выраженном различии профилей нежелательных реакций в зависимости от применения лекарственного препарата (например, в случае применения препарата по разным показаниям (например, в онкологии и по неонкологическому показанию)) или при различных режимах дозирования, допускается составление отдельных таблиц.

Перед таблицей необходимо указать сведения об источнике базы данных (например, из клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности или по результатам спонтанных сообщений).

При составлении таблицы нежелательные реакции необходимо группировать в соответствии с перечнем системно-органных классов, предусмотренным приложением N 4 к настоящим требованиям.

Порядок представления системно-органных классов должен соответствовать указанному перечню. Такой порядок соответствует уровню предпочтительного термина, однако в некоторых случаях необходимо указать термин низшего уровня или в исключительных случаях термины верхнего уровня. По общему правилу все нежелательные реакции следует отнести к наиболее подходящему системно-органному классу, соответствующему органу-мишени. Например, предпочтительный термин "нарушение функциональных проб печени" следует отнести к системно-органному классу "нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей", а не к системно-органному классу "лабораторные и инструментальные данные".

Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса необходимо расположить в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты). Наименования, используемые для каждой категории частоты, должны соответствовать стандартным терминам в соответствии со следующим правилом:

очень часто ( 1/10);

часто ( 1/100, но < 1/10);

нечасто ( 1/1 000, но < 1/100);

редко ( 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000).

В исключительных случаях, если на основании имеющихся данных частоту определить невозможно, допускается использовать дополнительную категорию частоты - "частота неизвестна". Если используется выражение "частота неизвестна", в перечень объяснения категорий частоты необходимо добавить текст: "Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).". Не следует использовать данное выражение для указания в каждом отдельном сообщении (единичном случае).

Если в описании отдельной нежелательной реакции приводятся дополнительные сведения, такую реакцию необходимо выделить (например, с помощью звездочки), а в сноске указать ссылку на соответствующий раздел ОХЛП.

Указания по оценке частоты возникновения нежелательных реакций приводятся в приложении N 4 к настоящим требованиям.

Описание отдельных нежелательных реакций.

В данный раздел необходимо включить сведения, характеризующие особую нежелательную реакцию, которые могут быть полезны для предотвращения, оценки или купирования возникшей нежелательной реакции в клинической практике.

Указываются сведения, характеризующие отдельные серьезные и (или) часто возникающие нежелательные реакции или те из них, в отношении которых поступали сообщения об их особом течении. Необходимо представить сведения о частоте (при необходимости с описанием обратимости), времени начала, тяжести, продолжительности, механизме развития (если он клинически значим), зависимости от дозы, продолжительности воздействия лекарственного препарата и факторах риска. Меры, направленные на недопущение развития или принимаемые при развитии определенных нежелательных реакций, описываются в разделе 4.4 ОХЛП с указанием ссылки на данный раздел.

Сведения о возникновении реакций синдрома "отмены" необходимо представить в данном разделе вместе со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП (при необходимости постепенного снижения дозы или рекомендации по отмене лекарственного препарата).

Необходимо описать все различия в профиле нежелательных реакций между различными лекарственными формами.

Необходимо также включить сведения о комбинированных лекарственных препаратах, характеризующие нежелательные реакции, обусловленные той или иной фармацевтической комбинацией действующих веществ (при наличии).

Все нежелательные реакции, напрямую обусловленные взаимодействием, необходимо представить в данном разделе со ссылкой на раздел 4.5 ОХЛП.

Необходимо также представить сведения о нежелательных реакциях с очень низкой частотой возникновения или с запоздалым проявлением симптомов, сведения о связи которых с лекарственным препаратом могут отсутствовать, но которые характерны для лекарственных препаратов того же терапевтического, химического или фармакологического класса. Необходимо указать, что это характеристика класса.

Необходимо описать все нежелательные реакции, обусловленные вспомогательными веществами и производственными примесями.

Особые группы пациентов.

В данный раздел включаются сведения о каких-либо клинически значимых различиях (например, по характеру, частоте, серьезности и необратимости нежелательных реакций, а также о необходимости мониторинга), выявленных в других особых группах (например, пожилые, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, пациенты с другими заболеваниями или с определенным генотипом). При необходимости приводятся ссылки на другие разделы ОХЛП (например, разделы 4.3, 4.4 или 4.5 ОХЛП).

Причиной возникновения нежелательных реакций может быть также генетически обусловленный метаболизм лекарственного препарата. У субъектов и пациентов с дефицитом определенного фермента частота и тяжесть нежелательных реакций может быть другой. Сведения об этом необходимо указать и, если это важно для безопасности терапии, соотнести с данными клинических исследований.

Дети.

Необходимо предусмотреть в ОХЛП наличие раздела по нежелательным реакциям у детей (за исключением случаев, когда такие реакции являются незначимыми).

Необходимо описать объем и возрастные характеристики базы данных по безопасности у детей (например, данные клинических исследований или данные фармаконадзора). Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных вследствие их ограниченности.

Если выявленный профиль безопасности у детей и взрослых совпадает, допускается привести текст: "Частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей и взрослых [одинаковы, ожидается, что будут одинаковы].". Необходимо указать, имеются ли различия в профилях безопасности в различных возрастных группах детей.

Все клинически значимые различия (по характеру, частоте, серьезности и обратимости нежелательных реакций) в профиле безопасности у взрослых и детей, а также между различными возрастными группами детей необходимо описать и представить по каждой возрастной группе. При необходимости специального мониторинга следует указать ссылку на раздел 4.4 ОХЛП. Для клинически значимых различий допускается представить отдельное резюме в форме таблицы нежелательных реакций по частоте их возникновения по соответствующим возрастным группам исходя из условий применения лекарственного препарата. Если некоторые нежелательные реакции у детей являются частыми ( 1/100, но < 1/10) или очень частыми ( 1/10), в скобках необходимо указать частоту их возникновения. При наличии больших различий в профиле безопасности по сравнению со взрослыми с целью удобочитаемости информации допускается привести резюме профиля безопасности у детей. Необходимо также обобщить имеющиеся сведения о долгосрочной безопасности у детей из научной медицинской литературы (например, в отношении роста, умственного развития и полового созревания) со ссылкой на раздел 5.1 ОХЛП, если применимо. Необходимо описать все факторы риска, связанного с приемом лекарственного препарата (например, продолжительность терапии или период наступления риска).

Симптомы синдрома "отмены" у новорожденных (если значимо) необходимо перечислить в отдельном абзаце со ссылкой на раздел 4.6 ОХЛП.

Дополнительные указания по оценке частоты возникновения нежелательных реакций.

Оценка частоты возникновения нежелательных реакций зависит от источника данных (например, клиническое исследование, пострегистрационное исследование безопасности или спонтанное сообщение), качества сбора данных и оценки причинно-следственной связи. Если выбор категории частоты основывается на разных источниках, необходимо выбрать категорию, отражающую наибольшую частоту возникновения, если только не использовался более специфичный метод, в связи с чем полученная оценка обладает явно более высокой валидностью (например, объединенный анализ подходящих исследований).

Источником данных о частоте возникновения нежелательных реакций должна служить популяция, подвергшаяся воздействию лекарственного препарата в дозах и с продолжительностью лечения, соответствующих рекомендованным ОХЛП.

Реакции, которые в сообщениях обозначались различными терминами, но представляющие собой одно и то же явление (например, вялость, сонливость, дремота), необходимо объединить в одну нежелательную реакцию, чтобы избежать эффекта "размывания" истинного смысла явления. Реакции, представляющие собой симптомо-комплекс, необходимо группировать под соответствующим заголовком, чтобы избежать "размывания" его смысла вследствие многообразия составляющих его симптомов.

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях.

В целях повышения точности при установлении частоты возникновения нежелательных реакций необходимо объединить данные по безопасности нескольких исследований без привнесения систематических ошибок (например, существенные различия между характеристиками популяций или экспозиции).

Частоту возникновения нежелательных реакций следует определять, объединив данные плацебо-контролируемых исследований (при наличии таких данных), при этом базы данных должны быть достаточно объемными, чтобы быть информативными. При отсутствии этих данных или недостаточной их информативности для оценки частоты допускается использование баз данных с активным контролем, или с данными не сравнительных или дополнительных (add-on) исследований.

Частота возникновения нежелательных реакций должна отражать общую частоту возникновения (а не разницу или относительные риски по отношению к плацебо или другому контролю).

Если частая, очень частая или серьезная нежелательная реакция (например, суицид) также возникает в группе плацебо со значимой частотой, указываются обе частоты возникновения, чтобы лучше охарактеризовать риск (например, в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, выявленные при проведении исследований по безопасности.

Выбор категории частоты возникновения, которая будет присвоена каждой нежелательной реакции, основывается на точечной оценке общей частоты возникновения, рассчитанной по результатам исследования, спланированного таким образом, чтобы отдельные нежелательные явления, возникающие у пациентов в заданный период наблюдения, могли быть выявлены и соотнесены с применением лекарственного препарата. В этом случае допускается рассчитать точечную оценку общей частоты возникновения с использованием стандартных статистических методов. Если исходная информация выражена в виде плотности частоты возникновения (то есть количество случаев нежелательных реакций отнесено к единице "человек - время" (например, выражено как "пациенто-лет", "пациенто-дней")), то для выбора категории частоты возникновения нежелательной реакции необходимо провести преобразование этой плотности частоты в частоту возникновения, используя соответствующую пропорцию. Для определения категории частоты возникновения следует использовать отношение числа случаев нежелательной реакции к наиболее репрезентативному периоду воздействия лекарственного препарата (например, 1 неделя, 3 месяца, 1 год). Если вред, связанный с применением лекарственного препарата, увеличивается со временем и определить частоту возникновения нежелательной реакции по отношению к репрезентативному периоду применения невозможно, такую нежелательную реакцию и характер ее возникновения (если они клинически значимы) следует подробно описать в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций.

Категория частоты возникновения, присваиваемая каждой нежелательной реакции, не должна основываться на разнице с контролем. Если данные получены из исследования с участием группы, не подвергшейся воздействию лекарственного препарата, а разница в частоте возникновения, отнесенная к применению лекарственного препарата, меньше исходной или фоновой частоты возникновения, при этом нежелательная реакция является важной, допускается указать фоновую частоту возникновения (например, в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций).

Нежелательные реакции по результатам спонтанных сообщений.

Число спонтанных сообщений указывать не следует, поскольку эти данные могут быстро устаревать. Частоту возникновения, основанную на количестве сообщений, извлеченных из системы сбора спонтанных сообщений, для определения категории частоты возникновения использовать не следует. Если с помощью спонтанных сообщений выявлена неожиданная нежелательная реакция, в целях определения категории частоты возникновения необходимо проанализировать каждое надлежащим образом спланированное исследование, в котором могла быть выявлена данная реакция. Если нежелательная реакция в клинических исследованиях никогда не возникала, тогда верхняя граница 95-процентного интервала не превышает 3/X, где X - общий размер выборки во всех значимых клинических исследованиях (например, с длительным периодом последующего наблюдения, достаточным для обнаружения этой нежелательной реакции). Например, если определенная нежелательная реакция у 3 600 субъектов исследования, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях, не выявлялась, то верхняя граница 95-процентного доверительного интервала для точечной оценки 1/1 200, что соответствует категории "редко" - при принятии худшего значения точечной оценки. Основания выбора категории частоты такой реакции приводятся в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций.