к Решению Совета
Евразийской экономической комиссии
от 21 февраля 2025 г. N 18
1. Требования к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения изложить в следующей редакции:
Решением Совета
Евразийской экономической комиссии
от 3 ноября 2016 г. N 88
(в редакции Решения Совета
Евразийской экономической комиссии
от 21 февраля 2025 г. N 18)
К ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО
ПРЕПАРАТА И ОБЩЕЙ ХАРАКТЕРИСТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
1. Общая характеристика лекарственного препарата для медицинского применения (далее - ОХЛП) содержит официальную информацию о лекарственном препарате для медицинского применения, предназначенную для медицинских работников в целях правильного назначения лекарственного препарата и контроля за его применением. Информация о лекарственном препарате в ОХЛП подлежит согласованию уполномоченными органами государств - членов Евразийского экономического союза (далее соответственно - государства-члены, Союз) в сфере обращения лекарственных средств (далее - уполномоченные органы государств-членов) в ходе регистрации (подтверждения регистрации (перерегистрации), внесения изменений в регистрационное досье) и последующем обращении зарегистрированного лекарственного препарата на таможенной территории Союза. Содержание ОХЛП допускается изменять:
с одобрения уполномоченных органов государств-членов;
заявителем при внесении им изменений в регистрационное досье лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее - Правила регистрации и экспертизы).
2. ОХЛП является основным источником информации для медицинских работников о безопасном и эффективном использовании лекарственного препарата. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш) (далее - ЛВ) составляется в соответствии с ОХЛП.
3. ОХЛП не предназначена для установления общих рекомендаций по лечению отдельных заболеваний, однако в ней должны быть указаны конкретные аспекты лечения и последствия применения лекарственного препарата. ОХЛП не должна содержать общих рекомендаций по процедурам ведения тех или иных пациентов, но в ней должны присутствовать специфичные аспекты для назначения соответствующего лекарственного препарата.
4. Настоящие требования содержат указания относительно представления информации в ОХЛП. Информация, представленная в каждом разделе ОХЛП, должна соответствовать заголовку раздела, к которому она относится. Вопросы относительно применения лекарственного препарата допускается указать более чем в одном разделе ОХЛП, в таких случаях необходимо делать ссылку на другие разделы ОХЛП, в которых представлена соответствующая дополнительная информация.
5. Настоящие требования включают в себя:
указания в отношении предупредительной информации о содержании вспомогательных веществ, приведенные в перечне согласно приложению N 1;
общие и специальные требования к ОХЛП отдельных групп лекарственных препаратов (например, пэгилированных белков, вакцин, линеек дозировок лекарственных препаратов, гомеопатических лекарственных препаратов или лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови) согласно приложениям N 2, 3, 8, 13 и 19;
специальные требования по изложению информации в отдельных разделах ОХЛП (формулировки наименований групп нежелательных реакций, указаний по применению препаратов при беременности и лактации, формулировки условий хранения, указания сроков годности (сроков хранения) стерильных лекарственных препаратов после манипуляций с ними, указания дозировок лекарственных препаратов) согласно приложениям N 4 - 7 и 9;
примеры шаблонов ОХЛП и ЛВ и порядок их заполнения согласно приложениям N 10 - 12, 15 - 16;
указания по обеспечению удобочитаемости информации о лекарственном препарате и ее оценке при проведении пользовательского тестирования, приведенные в приложениях N 14, 17 и 18.
6. Как правило, требуется отдельная ОХЛП для каждой лекарственной формы, а в некоторых случаях и для каждой дозировки. Подготовка единой ОХЛП для нескольких лекарственных форм и (или) дозировок осуществляется в тех случаях, когда схема приема лекарственного препарата предусматривает изменение режима дозирования или способа применения используемой лекарственной формы в процессе лечения.
7. ОХЛП размещается в едином реестре зарегистрированных лекарственных средств, а также допускается размещение ОХЛП на официальном сайте уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет" (далее - сеть Интернет).
II. Представление информации о лекарственном
препарате, а также вопросы, касающиеся составления
(изменения), экспертизы и одобрения информации
о лекарственном препарате
8. Информация, содержащаяся в ОХЛП и ЛВ, должна быть представлена в четкой и лаконичной форме. ОХЛП и ЛВ включаются в модуль 1 регистрационного досье. При невыполнении требований, предъявляемых к составлению ОХЛП и (или) ЛВ и указанных в пунктах 13, 15 и 16 для оригинального лекарственного препарата, в пунктах 13 и 15, подпункте "а" пункта 17 настоящих требований - для воспроизведенного, гибридного, биоаналогичного (биоподобного) лекарственных препаратов, регистрационное досье такого лекарственного препарата или поправки к документам регистрационного досье признаются некомплектными, и заявителю представляется предусмотренный Правилами регистрации и экспертизы, срок на представление недостающих материалов регистрационного досье в соответствии с замечаниями уполномоченного органа (экспертной организации) референтного государства.
9. Каждый раздел ОХЛП и ЛВ должен начинаться с информации, относящейся к основной целевой группе пациентов, для которых предназначается лекарственный препарат, и при необходимости должен дополняться конкретной информацией по отдельным группам пациентов (например, дети или лица пожилого возраста). В случае если лекарственный препарат предназначен для единственной целевой группы "взрослые пациенты", указывать это в каждом разделе не обязательно.
10. В ОХЛП должна использоваться медицинская терминология.
11. ОХЛП содержит информацию о конкретном лекарственном препарате, поэтому она не должна включать в себя ссылки на другие лекарственные препараты, за исключением случаев, когда это является предостережением, рекомендуемым уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена, а также в случае, если лекарственный препарат необходимо принимать по схеме исключительно в совокупности с другими лекарственными препаратами.
12. Положения настоящих требований применяются ко всем лекарственным препаратам. Применение указанных положений для конкретного лекарственного препарата также зависит от научных медицинских данных о препарате и условий его регистрации. Отклонение от настоящих требований необходимо обосновать в резюме модуля 2 регистрационного досье.
13. Для проведения экспертизы проекты ОХЛП и ЛВ, подготовленные в соответствии с настоящими требованиями, в том числе в соответствии с приложением N 12 к настоящим требованиям представляются в формате PDF с распознанным текстом (в том числе в формате PDF с возможностью редактирования. Дополнительно допускается представление в формате Word).
14. В ходе проведения экспертизы ОХЛП и ЛВ для полного и правильного отражения замечаний эксперты уполномоченных органов (экспертных организаций) государств-членов вправе вносить исправления в режиме рецензирования в представленные заявителем проекты ОХЛП и ЛВ.
15. Полные проекты ОХЛП и ЛВ с изменениями, внесенными в режиме рецензирования, предназначены для обеспечения прослеживаемости всех вносимых в них изменений. Утверждению подлежат исключительно согласованные по результатам внесения изменений полные проекты ОХЛП и ЛВ. Заявителю необходимо обосновать с использованием научных медицинских данных все вносимые изменения в ОХЛП и (или) ЛВ, за исключением правок редакционного характера.
16. При внесении изменений в текст ОХЛП и (или) ЛВ держатель регистрационного удостоверения оригинального лекарственного препарата должен включить в модуль 1 регистрационного досье:
а) ОХЛП и ЛВ, утвержденные в стране-производителе;
б) ОХЛП и ЛВ, утвержденные в стране-держателе регистрационного удостоверения лекарственного препарата, при невозможности выполнения положений подпункта "а" настоящего пункта;
в) ОХЛП и ЛВ, утвержденные в другой стране региона Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для медицинского применения (ICH), где зарегистрирован лекарственный препарат (при наличии) при невозможности выполнения положений подпунктов "а" и "б" настоящего пункта.
17. При внесении изменений в текст ОХЛП и ЛВ для воспроизведенных, гибридных и биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов устанавливаются следующие специальные требования:
а) держатель регистрационного удостоверения воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата должен представить:
ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата (при наличии), действующие в стране-производителе, и (или) стране-держателе регистрационного удостоверения, и (или) стране региона Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для медицинского применения (ICH) на государственном языке государства, в котором они утверждены (с переводом на русский язык);
декларацию о том, что в проектах ОХЛП и ЛВ воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата отсутствуют отличия от действующих ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата, за исключением отличий, выделенных и обоснованных в соответствии с требованиями абзаца четвертого настоящего подпункта; построчное (расположенное параллельно на одном листе) сравнение действующих ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата и проектов ОХЛП и ЛВ воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с выделением и обоснованием всех отличий. К типичным различиям относятся различия в производителях, сроке годности (сроке хранения), составе вспомогательных веществ, незначимые различия в биодоступности или фармакокинетике, а также различия в связи с ограничениями, предусмотренными законодательством государств-членов в сфере защиты авторских и смежных прав. Допускается наличие других различий, если они научно обоснованы. Различия в наличии линии разлома (риски), позволяющей разделить делимую лекарственную форму на равные доли, не всегда будут незначимыми, поскольку они могут значительно повлиять на возможность достижения режима дозирования, приведенного в ОХЛП оригинального (референтного) лекарственного препарата;
б) если после регистрации воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата в ОХЛП и (или) ЛВ соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата вносятся изменения, держатель регистрационного удостоверения воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата должен в течение 120 рабочих дней с даты публикации в едином реестре зарегистрированных лекарственных средств ОХЛП и ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата внести соответствующие изменения в ОХЛП и (или) ЛВ такого воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с учетом отличий, указанных в абзаце четвертом подпункта "а". При невыполнении требований настоящего подпункта в отношении такого воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата в соответствии с разделом X Правил регистрации и экспертизы уполномоченный орган государства-члена приостанавливает действие, отзывает (отменяет) регистрационное удостоверение или ограничивает применение или направляет держателю регистрационного удостоверения воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата требование о внесении изменений в соответствующие документы регистрационного досье с указанием срока выполнения такого требования;
в) если в ходе экспертизы регистрационного досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата (в рамках подтверждения регистрации (перерегистрации), приведения регистрационного досье лекарственного препарата, зарегистрированного по национальной процедуре в государствах-членах, в соответствие с Правилами регистрации и экспертизы, внесения изменений в регистрационное досье) выявлено, что действующая в рамках Союза или в одном из государств-членов редакция ОХЛП и (или) ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата не соответствует актуальным данным по эффективности и безопасности лекарственного препарата (включая заключения экспертиз и рекомендации уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств третьих стран) или не соответствует ОХЛП и (или) ЛВ, одобренным в стране-производителе или стране-держателе регистрационного удостоверения лекарственного препарата, выполняются следующие действия: уполномоченный орган (экспертная организация) государства-члена формирует запрос держателю регистрационного удостоверения соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата о необходимости исправления ОХЛП и (или) ЛВ такого препарата и направляет его уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства, зарегистрировавшему данный лекарственный препарат;
проведение экспертизы регистрационного досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата приостанавливается;
уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства в течение 5 рабочих дней с даты получения запроса от уполномоченного органа (экспертной организации) направляет указанный запрос держателю регистрационного удостоверения соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата;
держатель регистрационного удостоверения соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата в течение 40 рабочих дней с даты получения запроса подает в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена, направивший указанный запрос, заявление о внесении изменений в регистрационное досье такого оригинального (референтного) лекарственного препарата с учетом требований и (или) рекомендаций, содержащихся в полученном запросе, либо представляет письменное обоснование отсутствия необходимости внесения таких изменений.
На основании письменного обоснования, представленного держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган государства-члена, направивший запрос в течение 20 рабочих дней с даты получения указанного обоснования отзывает или подтверждает требование о внесении изменений в ОХЛП и (или) ЛВ. Если уполномоченным органом государства-члена, направившим запрос, подтверждаются требования, указанные в первичном запросе, либо они корректируются с учетом представленных держателем регистрационного удостоверения разъяснений, внесение изменений в регистрационное досье зарегистрированного оригинального (референтного) лекарственного препарата осуществляется в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы;
после согласования ОХЛП и (или) ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата в соответствии с указанной процедурой экспертиза регистрационного досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата возобновляется. При этом запрос, указанный в абзаце втором настоящего подпункта, не рассматривается в качестве запроса держателю регистрационного удостоверения воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата.
В связи с возможностью инициации уполномоченным органом государства-члена указанной процедуры заявителю не следует группировать внесение изменений в действующую ОХЛП и (или) ЛВ воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с другими видами изменений;
г) если держатель регистрационного удостоверения оригинального (референтного) лекарственного препарата в течение 40 рабочих дней с даты получения запроса, согласно абзацу пятому подпункта "в" настоящего пункта, не подает в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена заявление о внесении изменений в регистрационное досье такого оригинального (референтного) лекарственного препарата или не представляет письменное обоснование отсутствия необходимости внесения таких изменений, применяются соответствующие положения Правил регистрации и экспертизы о приостановке действия, отзыве (отмене) регистрационного удостоверения лекарственного препарата, или ограничении применения, или внесении изменений в условия действия регистрационного удостоверения. В этом случае экспертиза регистрационного досье воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата осуществляется без учета неактуальных ОХЛП и (или) ЛВ оригинального (референтного) лекарственного препарата;
д) если ситуация, указанная в подпункте "в" настоящего пункта, возникает при регистрации воспроизведенного, гибридного или биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, экспертиза регистрационного досье такого лекарственного препарата не приостанавливается, и применяются требования подпункта "а" настоящего пункта. Уполномоченный орган (экспертная организация) государства-члена инициирует процедуру внесения изменений в регистрационное досье соответствующего оригинального (референтного) лекарственного препарата в соответствии с положениями подпункта "в" настоящего пункта.
18. При выявлении несоответствия действующих ОХЛП и (или) ЛВ лекарственного препарата, зарегистрированного в одном из государств-членов, современным данным по эффективности и безопасности этого лекарственного препарата (включая заключения экспертиз и рекомендации уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств третьих стран), в том числе ОХЛП и (или) ЛВ, утвержденным в стране-производителе или стране-держателе регистрационного удостоверения лекарственного препарата, уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов или другие лица вправе обратиться в уполномоченный орган государства-члена, в котором зарегистрирован такой лекарственный препарат, с инициативой о направлении держателю регистрационного удостоверения такого лекарственного препарата запроса о необходимости внесения изменений в действующие ОХЛП и (или) ЛВ.
19. При получении запроса, указанного в пункте 18 настоящих требований, применяется процедура, указанная в абзаце пятом подпункта "в" пункта 17 настоящих требований.
20. При невыполнении требований, указанных в пункте 19 настоящих требований, применяются положения подпункта "г" пункта 17 настоящих требований.
21. Положения пунктов 19 и 20 настоящих требований распространяются на держателей регистрационных удостоверений всех лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы.
22. Одобренные уполномоченными органами государств-членов ОХЛП и ЛВ размещаются в едином реестре зарегистрированных лекарственных средств, также допускается их размещение на официальном сайте уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена в сети Интернет.
23. Для лекарственных препаратов, требующих дополнительного мониторинга безопасности, перед разделом 1 ОХЛП размещается специальный символ (
), сопровождаемый следующей формулировкой: "Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.".
1. Наименование лекарственного препарата
24. В данном разделе ОХЛП указываются торговое наименование лекарственного препарата, сведения о дозировке и лекарственной форме. Далее по тексту ОХЛП сведения о дозировке и лекарственной форме в наименовании лекарственного препарата допускается не указывать.
25. Дозировка должна соответствовать количественно определяемому содержанию действующего вещества и применению лекарственного препарата и совпадать с количеством действующего вещества, указанным в количественном составе и режиме дозирования. Разные дозировки одного и того же лекарственного препарата указываются одинаково (например, 250 мг, 500 мг, 750 мг). Следует избегать использования десятичных разделителей, если применимо (например, 250 мкг, а не 0,25 мг). Если лекарственная форма представлена двумя и более дозировками, выраженными несколькими единицами измерения (например, 250 мкг, 1 мг и 6 мг), то в некоторых случаях целесообразнее указывать дозировку в одних и тех же единицах в целях сопоставимости (например, 0,25 мг, 1 мг и 6 мг). В целях безопасности величину размерности "миллионы", "миллиарды" (например, единиц) всегда следует писать полностью, а не сокращать. Не следует указывать незначимые нули (например, 3,0 или 2,500).
26. Для лекарственных препаратов, у которых выражение содержания действующих веществ в единицах массы не может в полной мере характеризовать биологическую активность (например, для биологических лекарственных препаратов), дозировка может быть выражена в единицах, используемых в фармакопеях:
МЕ - международная единица биологической активности;
Lf - единица биологической активности токсина (анатоксина);
PFU - бляшкообразующие единицы;
Ph. Eur. U. - единица Европейской фармакопеи.
Допускается выражение дозировки в других единицах, например:
ЕД - единицы действия биологической активности;
PNU - единицы белкового азота.
Если международная единица биологической активности была определена ВОЗ, при указании активности лекарственного препарата следует применять данную единицу.
27. Лекарственную форму лекарственного препарата необходимо указывать в соответствии с:
полным стандартным термином Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. N 100 (далее - Фармакопея Союза), во множественном числе (если применимо) (например, таблетки);
При отсутствии подходящего полного стандартного термина составляется новый термин путем комбинирования стандартных терминов в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 декабря 2015 г. N 172.
Если это невозможно, заявителю следует направить обращение в уполномоченный орган государства-члена о необходимости введения нового стандартного термина Фармакопейным комитетом Евразийского экономического союза. Путь введения лекарственного препарата и первичная (внутренняя) упаковка в обращении не указываются, за исключением случаев, когда эти элементы являются частью стандартного термина или необходимы в целях безопасности, или при наличии идентичных лекарственных препаратов, которые возможно различить только посредством указания пути введения или первичной (внутренней) упаковки.
28. Наименование и дозировка лекарственных растительных препаратов должны соответствовать актам органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
2. Качественный и количественный состав
29. В данном разделе приводится полное описание качественного и количественного состава лекарственного препарата в отношении действующего вещества (действующих веществ). При необходимости в данном разделе и в разделе 4.3 или 4.4 ОХЛП приводится информация о веществах, которые необходимо учитывать в составе лекарственного препарата для правильного его применения. Например, качественный состав вспомогательных веществ, указанных в приложении N 1 к настоящим требованиям, должен быть указан в виде фразы "Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:".
В конце раздела необходимо указать следующую стандартную формулировку: "Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.".
Если растворитель является частью лекарственного препарата, сведения о нем необходимо включить в соответствующие разделы ОХЛП (например, 3, 6.1, 6.5 и 6.6).
30. Наименование действующего вещества приводится согласно рекомендованному ВОЗ международному непатентованному наименованию (далее - МНН) и при необходимости дополняется указанием солевой или гидратной формы. При отсутствии МНН следует использовать наименование по Фармакопее Союза, а при отсутствии такого наименования в Фармакопее Союза - общепринятое, химическое или группировочное наименование действующего вещества. При отсутствии общепринятого, химического или группировочного наименования необходимо указать точное научное обозначение. Для действующих веществ, не имеющих точного научного обозначения, указывается, как и из чего они изготовлены. Не допускается включать ссылки на фармакопейное качество.
31. Если лекарственный препарат является лекарственным растительным препаратом, указание качественного состава такого препарата определяется в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
32. При указании качественного состава лекарственного препарата, представляющего собой радиофармацевтический набор, необходимо указать, что радиоизотоп не является частью набора.
33. Количество действующего вещества необходимо выражать на единицу дозирования (в дозированных ингаляционных препаратах - на доставляемую дозу и (или) отмеренную дозу), на единицу объема или единицу массы, и оно должно соотноситься с дозировкой, указанной в разделе 1 ОХЛП.
34. Количество действующего вещества необходимо выражать с помощью международного признанного стандартного термина, который при необходимости дополняют другим термином, если он более понятен медицинским работникам.
Если действующее вещество представлено в виде соли или гидрата, количественный состав следует выражать в единицах массы (или биологической активности в международных (или иных) единицах, если применимо) активной части молекулы активной фармацевтической субстанции (основания, кислоты или безводной соли) (например, "60 мг торемифена (в виде цитрата)" или "торемифена цитрат, эквивалентный 60 мг торемифена").
Если в ходе приготовления готового препарата в реакционной смеси (in situ) образуется соль (например, при смешивании растворителя и порошка), необходимо отразить количество активной части молекулы действующего вещества с указанием на образование соли in situ.
В отношении широко применяемых действующих веществ в составе лекарственного препарата, дозировка которых обычно выражается в солевой или гидратной форме, количественный состав допускается выражать в виде количества соли или гидрата (например, "60 мг дилтиазема гидрохлорида"). Это правило также применимо, если соль образуется in situ.
Если действующее вещество представлено в виде эфира или пролекарства, количественный состав необходимо выражать в виде количества эфира или пролекарства.
Для лекарственного препарата - пролекарства, активная часть молекулы действующего вещества которого зарегистрирована в виде самостоятельного лекарственного препарата, указывается также эквивалентное количество активной части молекулы действующего вещества (например, "75 мг фосфенитоина эквивалентны 50 мг фенитоина").
Порошок (гранулы) для приготовления раствора или суспензии для приема внутрь.
Количество действующего вещества необходимо выразить на единицу дозы, если препарат является однодозовым, или на единицу объемной дозы после восстановления, если препарат является многодозовым. В некоторых случаях целесообразно указать молярную концентрацию.
Лекарственные препараты для парентерального введения (за исключением восстанавливаемых порошков).
Если общее содержимое первичной (внутренней) упаковки однодозовых лекарственных препаратов для парентерального введения вводится в виде одной дозы ("полное использование содержимого первичной (внутренней) упаковки"), количество действующего вещества следует выражать на форму выпуска (например, 20 мг и др.) без указания излишков и избытка. Необходимо также указать количество действующего вещества на 1 мл и общий заявленный объем.
Если количество однодозовых лекарственных препаратов для парентерального введения рассчитывается на основании массы тела, площади поверхности тела или иной переменной пациента ("частичное использование содержимого первичной упаковки"), количество действующего вещества следует выражать в миллилитрах. Необходимо также указать общий заявленный объем. Излишки и избыток не указываются.
Количество действующего вещества многодозовых парентеральных лекарственных препаратов и парентеральных лекарственных препаратов в больших объемах следует выражать на 1 мл, на 100 мл, на 1000 мл и т.д. сообразно обстоятельствам, за исключением многодозовых вакцин, содержащих "n" одинаковых доз. В этом случае дозировку следует выражать на объемную дозу. Излишки и избыток не указываются.
Если применимо (например, в отношении рентгеноконтрастных препаратов и парентеральных препаратов, содержащих неорганические соли), количество действующего вещества следует также указывать в миллимолях. Для рентгеноконтрастных препаратов с йодсодержащими действующими веществами помимо количества действующего вещества следует указывать количество йода на 1 мл.
Порошок, подлежащий восстановлению перед парентеральным введением.
Если лекарственный препарат является порошком, подлежащим восстановлению перед парентеральным введением, необходимо указать общее количество действующего вещества, содержащееся в первичной (внутренней) упаковке, без указания излишков и избытка, а также количество на 1 мл после восстановления при условии отсутствия нескольких вариантов восстановления и различных используемых количеств, которые приводят к образованию различных конечных концентраций.
Количество действующего вещества необходимо выразить как содержание на 1 мл концентрата и общее содержание действующего вещества. Необходимо также включить содержание на 1 мл после рекомендуемого разведения при условии отсутствия разведения концентрата до различных конечных концентраций.
Необходимо указать следующие количественные данные:
содержание действующего вещества в пластыре;
средняя доставляемая за единицу времени доза;
площадь высвобождающей поверхности.
(Например: "Каждый пластырь площадью 10 см2 содержит 750 мкг эстрадиола, высвобождая за 24 часа номинально 25 мкг эстрадиола.").
Многодозовые твердые и мягкие лекарственные формы.
Количество действующего вещества необходимо по возможности указывать на единицу дозирования, в остальных случаях - на 1 г, на 100 г или в процентах сообразно обстоятельствам.
Биологические лекарственные препараты.
Количество действующего вещества биологических лекарственных препаратов следует выражать в единицах массы, единицах биологической активности или международных единицах в зависимости от конкретного препарата, отражая в соответствующих случаях порядок, принятый в Фармакопее Союза. В отношении пэгилированных белков необходимо учитывать положения в соответствии с приложением N 2 к настоящим требованиям в части описания состава пэгилированных (конъюгированных) белков в ОХЛП.
Действующие вещества биологического происхождения.
Необходимо кратко описать происхождение действующего вещества, указать свойства всех использованных в производстве клеточных систем и, если применимо, использование технологии рекомбинантной ДНК, используя следующую формулировку: "Получено с использованием клеток XXX [по технологии рекомбинантной ДНК].".
Примеры описания происхождения действующего вещества:
"получено с использованием диплоидных клеток человека (MRC-5)";
"получено с использованием клеток Escherichia coli по технологии рекомбинантной ДНК";
"получено с использованием клеток куриных эмбрионов";
"получено из донорской плазмы человека";
"получено из крови [животных]";
"получено из ткани поджелудочной железы свиней";
"получено из слизистой оболочки кишечника свиней".
Особые требования к нормальным иммуноглобулинам.
Необходимо указать распределение нормальных иммуноглобулинов по субклассам IgG в процентах от общего содержания IgG. Затем указывается верхняя граница содержания IgA.
Необходимо указать содержание действующего вещества на единицу дозирования (например, на 0,5 мл). При наличии адъювантов необходимо указать их качественный и количественный состав.
Необходимо перечислить примеси, представляющие особую значимость (например, овальбумин в вакцинах, полученных из куриных яиц).
Требования к описанию фармацевтических свойств вакцин приведены в приложении N 3 к настоящим требованиям.
Лекарственные растительные препараты.
Указание количественного состава действующего вещества в лекарственных растительных препаратах определяется в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.
35. Наименование лекарственной формы указывается в соответствии с Номенклатурой лекарственных форм. Этот термин должен совпадать с термином, указанным в разделе 1 ОХЛП. Однако, если на первичной (внутренней) упаковке используется сокращенный стандартный термин, в данном разделе ОХЛП сокращенный термин дополнительно приводится в скобках.
В отдельном абзаце необходимо привести описание внешнего вида препарата (цвет, знаки и др.) и при условии наличия в регистрационном досье лекарственного препарата соответствующих подтверждающих данных сведения о фактических размерах твердой лекарственной формы для приема внутрь, например:
Белые, круглые плоскоцилиндрические таблетки диаметром 5 мм со знаком "100" на одной стороне.".
36. Если на таблетках предусмотрена линия разлома (риска), необходимо указать, подтверждено ли воспроизводимое разделение таблеток (например: "Линия разлома (риска) предназначена исключительно для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы", "Таблетку можно разделить на равные дозы.".
37. Следует представить сведения о pH и осмолярности (при необходимости).
38. Если лекарственный препарат подлежит восстановлению перед применением, в данном разделе ОХЛП необходимо описать внешний вид перед восстановлением. Внешний вид лекарственного препарата после восстановления необходимо указать в разделах 4.2 и 6.6 ОХЛП.
39. Показания к применению указываются четко и лаконично, и должны отражать целевое заболевание или состояние с указанием направленности терапии (симптоматическая, этиотропная или оказывающая влияние на течение или прогрессирование заболевания), для профилактики (первичной или вторичной), для диагностики. Если применимо, указывается информация о целевой популяции, особенно при наличии ограничений для отдельных категорий пациентов.
Информация о конечных точках исследования, как правило, не приводится.
Показания к применению с целью профилактики и информацию о целевой популяции допускается указывать в общих чертах.
40. Результаты последующих исследований, уточняющих формулировку зарегистрированных показаний или сведений о них, допускается включать в раздел 5.1 ОХЛП, если они не предполагают включение нового показания к применению лекарственного препарата.
41. Необходимо указать информацию об обязательных условиях применения препарата, если они не упоминаются в других разделах ОХЛП, но являются значимыми (например, о сопутствующих диетических мерах, изменениях образа жизни или сопутствующей терапии).
42. Необходимо указать возрастные группы, которым показан препарат, с указанием возрастных границ, например:
"X показан [взрослым, новорожденным, младенцам, детям, подросткам] в возрасте от X до Y [лет, месяцев].".
Для целей настоящих требований детская популяция разделена на возрастные подгруппы:
недоношенные новорожденные (с указанием срока гестации);
доношенные новорожденные (0 - 27 дней);
дети грудного возраста и младенцы (28 дней - 23 месяца);
43. Если показание к применению лекарственного препарата зависит от определенного генотипа, или экспрессии гена, или определенного фенотипа, данное обстоятельство необходимо отразить в показании по применению.
4.2. Режим дозирования и способ применения
44. При наличии особых медицинских предписаний по применению лекарственного препарата (в том числе ограниченного отпуска) данный раздел ОХЛП начинается с описания таких условий.
При наличии особых опасений в отношении безопасности необходимо также отразить рекомендуемые ограничения относительно условий применения (например, "только для применения в лечебно-профилактических учреждениях" или "необходимо располагать подходящим реанимационным оборудованием").
Следует четко указать режим дозирования для каждого способа (пути введения) и для каждого показания к применению.
Если применимо, приводятся ссылки на официальные рекомендации (например, по первичной вакцинации и антибиотикам, а также ревакцинации).
Если применимо, для каждой категории (выделяются подгруппы популяции по возрасту, массе тела, площади поверхности тела соответственно указываются рекомендуемые дозы (например, в мг, мг/кг, мг/м2) для интервала дозирования. Кратность применения следует выражать в единицах времени (например, 1 или 2 раза в день (сутки) или каждые 6 часов), во избежание путаницы не следует использовать сокращения (например, "1 р/д, 2 р/д, 1 раз/сут, 2 раза/сут").
максимальная рекомендуемая разовая, суточная и (или) общая (курсовая) доза;
стандартная длительность применения и все ограничения по ее продолжительности, а также, если применимо, необходимость постепенного снижения дозы или рекомендации по отмене применения;
предпринимаемые меры при пропуске одной или более доз, или, например, при рвоте после приема препарата (рекомендации должны быть как можно более точными, учитывающими рекомендуемую кратность применения и соответствующие фармакокинетические данные);
превентивные меры во избежание развития некоторых нежелательных реакций (например, применение противорвотных препаратов) со ссылкой на раздел 4.4 ОХЛП;
связь приема лекарственного препарата с приемом жидкости и пищи вместе со ссылкой на раздел 4.5 ОХЛП при наличии такой связи (например, связи с употреблением алкогольных напитков, грейпфрутов или молока);
рекомендации по повторному применению вместе с информацией о необходимых интервалах между курсами лечения (если применимо);
взаимодействия, требующие специальной коррекции дозы, со ссылками на другие применимые разделы ОХЛП (например, разделы 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2);
при необходимости рекомендации о недопустимости досрочного прекращения терапии при возникновении несерьезной нежелательной реакции, являющейся частой, но преходящей или устраняемой с помощью подбора дозы.
Для конкретного препарата, если данная информация является значимой, необходимо указать следующее:
"Активность лекарственного препарата [торговое наименование лекарственного препарата] выражается в [указать наименование] единицах. Эти единицы не взаимозаменяемы с единицами, используемыми для выражения активности других препаратов с [наименование действующего вещества].".
Приводятся сведения о коррекции дозы или иные сведения, касающиеся режима дозирования у особых групп пациентов, в специально выделенных разделах. Указанные сведения располагаются по степени важности, например, в отношении:
лиц пожилого возраста. Четко указывается необходимость коррекции дозы у любых подгрупп лиц пожилого возраста со ссылками на другие разделы ОХЛП, содержащие указанные сведения (например, разделы 4.4, 4.5, 4.8 или 5.2 ОХЛП);
пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендации по дозированию должны как можно более точно соотноситься с диапазонами значений биохимических маркеров почечной недостаточности, использованными в клинических исследованиях, и результатами этих исследований;
пациентов с печеночной недостаточностью (в соответствии с данными о пациентах, включенных в исследования (например, "алкогольный цирроз"), и определениями, использованными в этих исследованиях (например, балл (класс) по шкале Чайлд-Пью));
пациентов с определенным генотипом (со ссылками на другие разделы ОХЛП, содержащие более подробные сведения (если применимо));
прочих значимых особых групп пациентов (например, пациентов с другим сопутствующим заболеванием или пациентов с избыточной массой тела).
В некоторых случаях приводятся рекомендации по коррекции дозы (например, на основании наблюдений за клиническими симптомами и признаками и (или) лабораторных данных, включая концентрацию лекарственного препарата в крови), со ссылками на другие разделы ОХЛП (если применимо).
В ОХЛП необходимо предусмотреть отдельный раздел "Дети". Приводимые сведения должны охватывать все подгруппы детей. При подготовке этого раздела используют комбинации формулировок для ситуаций, описанных в настоящем разделе.
Если лекарственный препарат показан детям, рекомендации по режиму дозирования указываются для каждой значимой подгруппы. Возрастные рамки должны отражать оценку соотношения "польза - риск", проведенную для каждой подгруппы.
Если режим дозирования у взрослых и детей совпадает, достаточно это указать, дополнительно повторять режим дозирования не требуется.
Необходимо указать рекомендуемые дозы (например, в мг, мг/кг, мг/м2) для интервала дозирования в отношении возрастных подгрупп, которым показан препарат. В отношении различных подгрупп может потребоваться указание различных сведений о дозировании. При необходимости следует привести рекомендации относительно недоношенных новорожденных с указанием более подходящего возраста (например, гестационного или постменструального).
В зависимости от подгруппы, клинических данных и доступных лекарственных форм доза выражается исходя из массы или площади поверхности тела (например, "детям в возрасте от 2 до 4 лет по 1 мг/кг массы тела 2 раза в день").
Если применимо, сведения о времени приема лекарственного препарата должны учитывать распорядок дня ребенка (например, школа или сон).
Если лекарственный препарат показан детям и невозможно разработать подходящую детскую лекарственную форму, в раздел 6.6 ОХЛП со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП необходимо включить подробные инструкции по способу получения препарата ex tempore.
Дозы и способ применения у различных подгрупп детей допускается представлять в форме таблицы.
Если лекарственный препарат не показан некоторым или всем возрастным группам детей, при невозможности дать рекомендации по режиму дозирования имеющиеся сведения необходимо обобщить с использованием следующей стандартной формулировки (одной или комбинации из нескольких исходя из обстоятельств):
"[Безопасность и эффективность] X у детей в возрасте от X до Y [месяцев, лет] [или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] на данный момент не установлены.".
Необходимо добавить одну из следующих формулировок:
"Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе [4.8; 5.1; 5.2], однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.";
"X не следует применять у детей в возрасте от X до Y [месяцев, лет] [или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] в связи с опасениями относительно [безопасности, эффективности] [перечисляются опасения], подробно изложенными в разделах [указываются разделы, содержащие подробные сведения, например, 4.8 или 5.1].";
"По показаниям [указать показания] X у [детей, детей в возрасте {от X до Y} <лет, месяцев> или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] не применяется.";
"X противопоказан у детей в возрасте {от X до Y} <лет, месяцев> [или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] [при показании [указать название показания] (ссылка на раздел 4.3)].".
В отношении твердых лекарственных форм, неделимой дозировки необходимо указать:
<{X} не следует назначать (применять) у детей в возрасте {от X до Y} <лет, месяцев> [или у любых других значимых подгрупп, например, по массе тела, половой зрелости, полу] <для данной лекарственной формы> <в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования>.
При наличии более подходящей для применения дозировки и (или) лекарственных форм для некоторых или всех подгрупп детей (например, раствор для приема внутрь для детей), это допускается указать в разделе 4.2 ОХЛП на представленную (менее подходящую) дозировку и (или) лекарственную форму.
Например: "Другие лекарственные формы и (или) дозировки могут лучше удовлетворять потребности данной группы.".
Под отдельным подзаголовком "Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним" со ссылкой на раздел 6.6 или раздел 11 ОХЛП указываются все особые меры предосторожности при работе с препаратом или его применении (например, для цитотоксических препаратов) медицинскими работниками (включая беременных медицинских работников), пациентом и ухаживающими лицами.
Указывается путь введения и приводятся исчерпывающие инструкции по правильному введению и применению. Инструкции по приготовлению или восстановлению следует привести в разделе 6.6 или разделе 11 ОХЛП (при необходимости) и указать ссылку на данный раздел ОХЛП.
При наличии подтверждающих данных необходимо максимально понятно представить сведения об альтернативных способах, улучшающих применение или приемлемость применения лекарственного препарата (например, возможность разламывания таблетки, разрезания таблетки или трансдермального пластыря, размельчения таблетки, вскрытия капсул, смешивания их содержимого с пищей, растворения в напитках с указанием на возможность применения части дозы), особенно при введении лекарственного препарата посредством зондов для искусственного вскармливания.
Необходимо объяснить все специальные рекомендации по применению, обусловленные лекарственной формой, например:
"В связи с неприятным вкусом жевать таблетки, покрытые оболочкой, не следует";
"Не следует разламывать таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, поскольку она препятствует [pH-зависимому распаду, раздражению кишечника]";
"Не следует разламывать таблетку, покрытую оболочкой, поскольку оболочка предназначена для обеспечения пролонгированного высвобождения (см. раздел 5.2)".
Необходимо представить сведения о скорости введения парентеральных препаратов.
Целесообразно привести сведения о максимальной концентрации парентеральных препаратов, которую можно безопасно вводить детям (если применимо), особенно новорожденным, у которых достаточно часто имеются ограничения на введение жидкости (например, "не более чем X мг/Y мл раствора").
45. В данном разделе ОХЛП указываются обстоятельства, при которых лекарственный препарат не должен применяться исходя из профиля его безопасности, то есть противопоказания. К таким обстоятельствам относятся определенные клинические состояния, сопутствующие заболевания, демографические факторы (например, пол, возраст) или предрасположенность (например, метаболические и иммунологические факторы, определенный генотип и лекарственные реакции на препарат или класс препаратов в анамнезе). Эти обстоятельства необходимо указать, используя понятные, однозначные и четкие формулировки.
Необходимо исходя из фактических данных или строгих теоретических предпосылок перечислить другие лекарственные препараты или фармакологические классы препаратов, которые не следует применять одновременно или последовательно с данным лекарственным препаратом. Если применимо, приводится ссылка на раздел 4.5 ОХЛП.
Популяции пациентов, не изученные в рамках программы клинических исследований, следует описывать в разделе 4.4 ОХЛП, а не в данном разделе, за исключением случаев неблагоприятного прогноза в отношении безопасности (например, применение веществ с узким терапевтическим диапазоном, выводимых почками, у пациентов с почечной недостаточностью). Однако, если какие-либо популяции пациентов исключались из исследования по соображениям безопасности, их необходимо перечислить в данном разделе. Если применимо, приводится ссылка на раздел 4.4 ОХЛП.
Беременность и грудное вскармливание указываются в данном разделе, только если они являются противопоказаниями. При этом необходимо указать ссылку на раздел 4.6 ОХЛП, в котором следует представить более подробные сведения.
Сведения о гиперчувствительности к действующему веществу (группе схожих по химическому строению веществ, если применимо) и любому вспомогательному веществу, производственной примеси, а также о противопоказании, обусловленном наличием определенных вспомогательных веществ, необходимо включить в данный раздел ОХЛП (в соответствии с приложением N 1 к настоящим требованиям).
46. Для лекарственных растительных препаратов противопоказанием к их применению также является гиперчувствительность к другим растениям того же семейства и другим частям того же растения (если применимо).
47. Недостаточность данных сама по себе не должна являться противопоказанием. Если исходя из профиля безопасности препарат противопоказан к применению у особой популяции (например, у детей или подгруппы детей), это необходимо отразить в данном разделе ОХЛП и дать ссылку на раздел ОХЛП, в котором приводятся подробные сведения об этом. Противопоказание у детей следует указывать без подзаголовка.
4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
48. При выборе порядка изложения особых указаний и мер предосторожности следует прежде всего исходить из важности приводимых сведений о безопасности.
Конкретное содержание данного раздела ОХЛП будет отличаться в зависимости от вида лекарственного препарата и от показания к его применению. В этот раздел ОХЛП должны быть включены сведения, значимые для конкретного препарата.
49. Сведения об отдельном риске, связанном с применением лекарственного препарата, следует включать в данный раздел ОХЛП только в том случае, если такой риск требует соблюдения мер предосторожности при применении или при необходимости предупреждения медицинского работника об этом риске. Группы пациентов, у которых применение лекарственного препарата противопоказано, необходимо указать только в разделе 4.3 ОХЛП, не дублируя в данном разделе.
50. Необходимо также указать следующее:
а) условия, при которых применение лекарственного препарата может быть приемлемым. В частности, необходимо описать специальные меры по минимизации рисков, необходимые как часть плана управления рисками в целях обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственного препарата (например: "Перед началом терапии и далее ежемесячно необходимо контролировать функцию печени", "Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения о любых симптомах депрессии и (или) суицидальных мыслях", "Женщины с детородным потенциалом должны использовать контрацепцию" и др.);
б) особые группы пациентов, подверженные повышенному риску или являющиеся единственными группами, подверженными риску развития нежелательных реакций на препарат или класс препаратов (как правило, серьезные или частые) (например, пожилые, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью (включая степень недостаточности, например, легкую, среднюю и тяжелую), пациенты, подвергаемые анестезии, и пациенты с сердечной недостаточностью (включая в данном случае классификацию, например, Нью-Йоркской академии по изучению заболеваний сердца (NYHA)). Необходимо указать ссылку на раздел 4.8 ОХЛП с целью разделения нежелательных эффектов с позиций частоты и тяжести определенной нежелательной реакции;
в) серьезные нежелательные реакции, о которых необходимо оповестить медицинских работников, ситуации, при которых они могут возникать, и необходимые меры помощи (например, неотложная реанимация);
г) при наличии конкретных рисков, связанных с применением лекарственного препарата в начале (например, эффекты первой дозы) или при прекращении (например, "рикошет", реакции синдрома "отмены") применения, их необходимо привести в данном разделе вместе с необходимыми мерами для их предупреждения;
д) меры, которые необходимо принять для выявления пациентов, подверженных риску, и предотвращения или раннего выявления начала или усугубления опасных состояний. Если требуется оповещение о симптомах и признаках, являющихся предвестниками серьезной нежелательной реакции, их необходимо описать;
е) в случае необходимости проведения какого-либо специфического клинического или лабораторного мониторинга рекомендации относительно такого мониторинга должны содержать причину, время и способ его осуществления в рамках клинической практики. Если при таких обстоятельствах или состояниях требуется снижение дозы или иной режим дозирования, сведения об этом следует включить в раздел 4.2 ОХЛП и указать ссылку на данный раздел;
ж) указания в отношении вспомогательных веществ (их необходимо четко описать под отдельным заголовком "Вспомогательные вещества") и остаточных производственных примесей, информация о которых важна с точки зрения обеспечения безопасности;
з) сведения о содержании этанола в лекарственных препаратах, содержащих алкоголь, приводятся в соответствии с приложением N 1 к настоящим Требованиям;
и) указания о трансмиссивных агентах в лекарственных препаратах, полученных из плазмы крови человека;
к) субъекты и пациенты с определенным генотипом или фенотипом могут либо не отвечать на лечение, либо быть подвержены риску чрезмерного фармакодинамического эффекта или нежелательной реакции, что может быть обусловлено аллелями нефункционирующих ферментов, альтернативными метаболическими путями (опосредуемыми определенными аллелями) или дефицитом транспортеров. Подобные ситуации, если о них известно, необходимо четко описать;
л) все риски, обусловленные неправильным путем введения (например, риск некроза при внесосудистом введении внутривенного препарата или неврологических последствий при внутривенном введении вместо внутримышечного), с рекомендациями по возможности их устранения.
51. В исключительных случаях особо важные сведения по безопасности лекарственного препарата допускается выделить полужирным шрифтом, заключив их в рамку.
52. Все нежелательные реакции, указанные в данном разделе или обусловленные состояниями, предусмотренными данным разделом, также включаются в раздел 4.8 ОХЛП.
53. Если применимо, указывается возможность искажения результатов лабораторных тестов (например, при проведении пробы Кумбса на фоне применения бета-лактамов). Их необходимо четко описать, используя подзаголовок (например: "Искажение серологических тестов").
54. Описание особых указаний и мер предосторожности в отношении беременности и лактации, влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами и прочих аспектов взаимодействий, в целом, необходимо приводить в разделах 4.5 - 4.7 ОХЛП соответственно. В случаях особой клинической значимости определенные меры предосторожности следует описать в данном разделе (например, меры контрацепции или при нежелательности сопутствующего применения другого препарата с приведением ссылки на разделы 4.5, 4.6 или 4.7 ОХЛП).
Если лекарственный препарат показан одной или более возрастным группам детей и имеются особые указания и меры предосторожности по его применению, являющиеся специфичными для детей или какой-либо возрастной группы детей, их необходимо привести в данном разделе. Следует описать все необходимые особые указания и меры предосторожности относительно долгосрочной безопасности (например, в отношении влияния на рост, неврологическое и поведенческое развитие, а также половое созревание) и специальный мониторинг детей (например, мониторинг роста). При отсутствии необходимых долгосрочных данных по безопасности это указывается в данном разделе. При наличии потенциального существенного или длительного влияния на повседневную активность детей (например, способность к обучению или физическую активность) или при влиянии на аппетит или сон приводятся соответствующие указания.
Перечисляются меры, специфичные для детей, которым показано применение лекарственного препарата (например, как часть плана управления рисками).
4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
и другие виды взаимодействия
55. В данном разделе ОХЛП необходимо представить сведения о потенциально клинически значимых взаимодействиях, основанных на фармакодинамических свойствах и результатах фармакокинетических исследований in vivo лекарственного препарата с отдельным указанием взаимодействий, которые приводят к изменению рекомендаций по применению данного лекарственного препарата. К ним относятся результаты взаимодействия in vivo, необходимые для экстраполяции эффекта на маркерное ("контрольное") вещество других лекарственных препаратов, обладающих одинаковым с маркером фармакокинетическим свойством.
56. Сначала приводится описание взаимодействий, влияющих на применение данного лекарственного препарата, затем указываются взаимодействия, приводящие к клинически значимым изменениям применения других лекарственных препаратов.
В данном разделе необходимо описать взаимодействия, которые указаны в других разделах ОХЛП и в которых содержатся ссылки на данный раздел.
В начале приводятся сведения о противопоказанных комбинациях лекарственных препаратов, далее о комбинациях препаратов, одновременное применение которых не рекомендуется, и в завершении - все остальные сведения.
57. По каждому клинически значимому взаимодействию необходимо представить следующие сведения:
а) противопоказания одновременного применения (со ссылкой на раздел 4.3 ОХЛП);
б) нежелательность одновременного применения (со ссылкой на раздел 4.4 ОХЛП);
в) применение мер предосторожности, включая коррекцию дозы (со ссылкой на раздел 4.2 или раздел 4.4 ОХЛП исходя из обстоятельств) с перечислением конкретных обстоятельств, требующих такой коррекции;
г) любые клинические проявления и влияние на плазменную концентрацию и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) исходных соединений и активных метаболитов и (или) лабораторные параметры;
д) механизм взаимодействия (если известен). Например, взаимодействие вследствие ингибирования или индукции цитохрома P450 необходимо представить в данном разделе со ссылкой на раздел 5.2 ОХЛП, в котором следует обобщить результаты in vitro ингибирующего или индуцирующего потенциала.
58. Необходимо описать взаимодействия, не изученные in vivo, но прогнозируемые на основании исследований in vitro или на основании других ситуаций и исследований, если они приводят к изменению применения лекарственного препарата, со ссылкой на раздел 4.2 или 4.4 ОХЛП.
59. В данном разделе необходимо указать продолжительность взаимодействия после отмены лекарственного препарата с клинически значимым взаимодействием (например, ингибитора или индуктора ферментов). Как следствие, может потребоваться коррекция режима дозирования. Следует также указать на необходимость отмывочного периода при последовательном применении лекарственного препарата.
60. Необходимо также представить сведения о других значимых взаимодействиях, например, с лекарственными растительными препаратами, пищей, алкоголем, курением и фармакологически активными веществами, не используемыми в медицинских целях. Необходимо описать фармакодинамические эффекты, которые могут привести к клинически значимому потенцированию или неблагоприятному аддитивному эффекту.
61. Результаты, полученные in vivo, свидетельствующие об отсутствии взаимодействия, необходимо приводить только при их значимости для медицинского работника, назначающего лекарственный препарат (например, в клинической области, в которой ранее обнаруживались потенциально опасные взаимодействия (например, при приеме антиретровирусных препаратов)).
62. Если исследования взаимодействия не проводились, это необходимо указать.
Если выявлены группы пациентов, у которых влияние взаимодействия более выражено, или ожидается большая степень взаимодействия (например, пациенты со сниженной функцией почек (если одним из путей экскреции является почечный), дети, пожилые и др.), эти сведения необходимо включить в данный раздел.
Необходимо описать взаимодействия с другими лекарственными препаратами, обусловленные полиморфизмом метаболизирующих ферментов или определенных генотипов (при их наличии).
При наличии показания к применению для определенной возрастной группы детей в данном разделе необходимо представить сведения, специфичные для данной группы.
Результирующая экспозиция и клинические последствия фармакокинетического взаимодействия у взрослых и детей, а также у детей различных возрастных групп могут различаться. В этой связи необходимо:
описать все установленные рекомендации по лечению, связанные с одновременным применением в подгруппах детей (например, коррекция дозы, дополнительный мониторинг маркера клинических эффектов и (или) нежелательных реакций, мониторинг концентрации препарата);
включить указание "Исследования взаимодействия проведены только у взрослых" в случае, если исследования взаимодействия проведены у взрослых;
указать, что степень взаимодействия у детей аналогична степени взаимодействия у взрослых (если это установлено);
указать на отсутствие данных в случае, если подобные исследования взаимодействия не проводились.
Аналогичный подход применяется к фармакодинамическим лекарственным взаимодействиям.
Если взаимодействие с пищей требует включение в ОХЛП указаний по одновременному применению лекарственного препарата с пищей или определенными продуктами питания, необходимо указать, применимы ли эти указания к детям (особенно новорожденным и младенцам), рацион которых отличается (питание исключительно молоком или молочными смесями у новорожденных).
Данный раздел следует представить в наиболее простом виде с указанием только тех взаимодействий, которые требуют каких-либо практических указаний по режиму применения лекарственного препарата. При наличии большого количества различных взаимодействий (например, при применении противовирусных препаратов) допускается использовать табличный формат представления информации.
4.6. Фертильность, беременность и лактация
63. Общие принципы. Заявитель или держатель регистрационного удостоверения должны по возможности представить основания для рекомендаций по применению лекарственного препарата у беременных, женщин в период лактации и женщин с детородным потенциалом. Эти сведения необходимы медицинским работникам для последующего информирования пациентов.
Проводя совокупную оценку, необходимо использовать все доступные данные, включая результаты клинических исследований и пострегистрационного наблюдения, фармакологическую активность, результаты доклинических исследований и сведения о соединениях того же класса.
По мере накопления опыта применения лекарственного препарата беременными, который превосходит объем доклинических данных у животных, необходимо обновлять указания по применению лекарственного препарата при беременности и в период лактации.
Если беременность и лактация являются противопоказанием к применению лекарственного препарата, сведения об этом необходимо включить в раздел 4.3 ОХЛП.
Необходимо представить следующие сведения.
Женщины с детородным потенциалом, контрацепция у мужчин и женщин.
Приводятся указания по применению лекарственного препарата у женщин с детородным потенциалом, включая необходимость проведения теста на беременность и контрацепции. Если пациенткам или половым партнершам пациентов в ходе терапии или в определенный промежуток времени до начала или после завершения лечения требуется эффективная контрацепция, основания для принятия этой меры следует включить в данный раздел. В случае если рекомендуется контрацепция, но имеется взаимодействие с пероральными или другими контрацептивами, необходимо также указать ссылку на раздел 4.5 ОХЛП (и при необходимости на раздел 4.4 ОХЛП).
Сначала приводятся данные, полученные по результатам клинических и доклинических исследований, а затем - указания по применению лекарственного препарата на основе этих данных.
В отношении доклинических данных в раздел включаются только выводы исследований репродуктивной токсичности. Более подробные сведения представляются в разделе 5.3 ОХЛП.
В отношении клинических данных:
в раздел необходимо включить полные сведения о значимых нежелательных явлениях, возникших у эмбриона, плода, новорожденного, беременной (если применимо). Следует указать частоту возникновения нежелательных явлений (например, частоту возникновения врожденных аномалий) согласно критериям ВОЗ (если частота определена);
если нежелательные явления при беременности не возникали, в разделе необходимо указать величину популяции беременных, у которых имеется опыт медицинского применения лекарственного препарата.
В отношении указаний по применению лекарственного препарата у данной категории женщин:
приводятся рекомендации по применению лекарственного препарата в различные периоды гестации с указанием причин таких рекомендаций;
при применении лекарственного препарата во время беременности в соответствующих случаях приводятся рекомендации по ведению беременности, включая необходимый специальный мониторинг (например, ультразвуковое исследование плода, определенное биологическое или клиническое обследование плода или новорожденного).
Также допускается включать соответствующие ссылки в разделы 4.3, 4.4 и 4.8 ОХЛП.
Примеры формулировок, приводимых в данном разделе, содержатся в приложении N 5 к настоящим требованиям.
При наличии приводятся клинические данные (применение лекарственных препаратов у младенцев, находившихся на грудном вскармливании), в виде заключений кинетических исследований (плазменная концентрация у детей, находившихся на грудном вскармливании, проникновение действующего вещества и (или) его метаболитов в грудное молоко). При наличии представляются сведения о нежелательных реакциях у детей, находящихся на грудном вскармливании, допускается указание перекрестной ссылки на раздел 4.8 ОХЛП.
Заключение о проникновении действующего вещества и (или) его метаболитов в молоко на основании доклинических исследований приводится только при отсутствии таких данных, полученных у человека.
Приводятся причины и рекомендации по прекращению или продолжению грудного вскармливания и (или) прекращению или продолжению терапии в зависимости от того, что более предпочтительно.
Примеры формулировок приводятся в приложении N 5 к настоящим требованиям.
В данный раздел ОХЛП необходимо включить следующие основные сведения о возможных нежелательных эффектах лекарственного препарата для мужской и женской фертильности:
клинические данные (при наличии);
соответствующие заключения доклинических токсикологических исследований (при наличии). Более подробные сведения необходимо включить в раздел 5.3 ОХЛП;
рекомендации по применению лекарственного препарата при планировании беременности и потенциальном влиянии терапии на фертильность.
Если применимо, в раздел 4.3 ОХЛП допускается включить ссылки на другие разделы ОХЛП.
Если данные по фертильности отсутствуют, это необходимо четко указать.
4.7. Влияние на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами
64. На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля, выявленных нежелательных реакций и (или) проведенных специальных исследований в соответствующей популяции, направленных на установление влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, безопасность дорожного движения и работу с механизмами, необходимо указать, что лекарственный препарат:
а) не оказывает или оказывает несущественное влияние;
в) оказывает умеренное влияние;
г) оказывает выраженное влияние.
65. Необходимо рассмотреть другие важные аспекты влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, если о них имеются сведения (например, продолжительность нарушающего влияния и развитие толерантности или нежелательных реакций при длительном применении лекарственного препарата).
66. В случае если лекарственный препарат оказывает умеренное или выраженное влияние, необходимо представить особые указания и (или) меры предосторожности при его применении (а также в разделе 4.4 ОХЛП в случае, если лекарственный препарат оказывает выраженное влияние).
67. В данный раздел включаются все нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и по результатам спонтанных сообщений, в отношении которых причинная связь между лекарственным препаратом и нежелательным явлением после проведения тщательной оценки имеет обоснованную вероятность и подтверждается, например, их сравнительной частотой возникновения в клинических исследованиях или результатами эпидемиологических исследований и (или) оценкой причины развития на основании сообщений по отдельным случаям. Нежелательные явления, не имеющие по меньшей мере подозреваемую причинную связь, в ОХЛП не указываются.
68. Информацию, включенную в данный раздел необходимо обосновать в клиническом обзоре регистрационного досье, основываясь на оценке наиболее убедительных данных в отношении выявленных нежелательных явлений и фактов, значимых для оценки причинно-следственной связи, тяжести и частоты возникновения таких явлений. Данный раздел необходимо регулярно пересматривать и обновлять с целью надлежащего информирования медицинских работников в отношении профиля безопасности препарата. Весь раздел допускается пересматривать:
а) при подтверждении регистрации (перерегистрации), когда профиль безопасности большинства препаратов, скорее всего, будет хорошо изучен;
б) при подаче каждого периодического обновляемого отчета по безопасности.
69. Информацию необходимо излагать кратко, используя специальную терминологию, она не должна содержать следующие сведения:
а) указание на отсутствие определенных нежелательных реакций;
б) данные о сравнительной частоте нежелательных реакций (за исключением случаев, указанных в настоящем разделе);
в) указание на общую хорошую переносимость лекарственного препарата (в виде формулировок: "хорошо переносится", "нежелательные реакции, как правило, редки" и др.).
70. Не допускается включать указания на отсутствие подтверждения причинно-следственной связи.
71. В целях представления четкой и понятной информации данный раздел ОХЛП должен иметь следующую структуру:
а) резюме профиля безопасности;
б) резюме нежелательных реакций в форме таблицы или структурированного списка;
в) описание отдельных нежелательных реакций;
Резюме профиля безопасности должно содержать сведения о наиболее серьезных и (или) часто возникающих нежелательных реакциях.
При наличии указанных сведений приводятся сроки возникновения нежелательных реакций. Например, в целях предотвращения раннего прекращения терапии допускается привести описание несерьезных нежелательных реакций, которые часто возникают в начале терапии, но могут разрешиться по мере продолжения лечения, или описание нежелательной реакции, характерной для длительного применения. Частоту возникновения нежелательных реакций необходимо указать как можно более точно. Резюме профиля безопасности должно соответствовать описанию важных идентифицированных рисков, приведенных в спецификации по безопасности плана управления рисками. Сведения о наиболее серьезных и (или) часто возникающих нежелательных реакциях не должны противоречить резюме нежелательных реакций, приведенных в форме таблицы или структурированного списка. Если в разделе 4.4 ОХЛП приведены значимые меры по минимизации рисков, необходимо привести ссылку на данный раздел.
Пример резюме профиля безопасности:
"В начале лечения может возникать эпигастральная боль, тошнота, диарея, головная боль или головокружение. Эти реакции, как правило, проходят в течение нескольких дней, даже при продолжении терапии. К наиболее часто возникавшим нежелательным реакциям при лечении относятся головокружение и головная боль, каждая из которых возникала приблизительно у 6% пациентов. Редко может возникать острая печеночная недостаточность и агранулоцитоз (реже чем 1 случай на 1000 пациентов).".
Резюме нежелательных реакций в форме таблицы (или структурированного списка).
Нежелательные реакции с соответствующей им категорией частоты возникновения необходимо указать в одной таблице (или структурированном списке). В отношении частых и очень частых нежелательных реакций и при необходимости более понятного изложения информации в таблице допускается указывать конкретные значения частоты возникновения нежелательных реакций.
При выраженном различии профилей нежелательных реакций в зависимости от применения лекарственного препарата (например, в случае применения препарата по разным показаниям (например, в онкологии и по неонкологическому показанию)) или при различных режимах дозирования, допускается составление отдельных таблиц.
Перед таблицей необходимо указать сведения об источнике базы данных (например, из клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности или по результатам спонтанных сообщений).
При составлении таблицы нежелательные реакции необходимо группировать в соответствии с перечнем системно-органных классов, предусмотренным приложением N 4 к настоящим требованиям.
Порядок представления системно-органных классов должен соответствовать указанному перечню. Такой порядок соответствует уровню предпочтительного термина, однако в некоторых случаях необходимо указать термин низшего уровня или в исключительных случаях термины верхнего уровня. По общему правилу все нежелательные реакции следует отнести к наиболее подходящему системно-органному классу, соответствующему органу-мишени. Например, предпочтительный термин "нарушение функциональных проб печени" следует отнести к системно-органному классу "нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей", а не к системно-органному классу "лабораторные и инструментальные данные".
Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса необходимо расположить в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты). Наименования, используемые для каждой категории частоты, должны соответствовать стандартным терминам в соответствии со следующим правилом:
1/10);
1/100, но < 1/10);нечасто (
1/1 000, но < 1/100);
редко (
1/10 000, но < 1/1 000);
В исключительных случаях, если на основании имеющихся данных частоту определить невозможно, допускается использовать дополнительную категорию частоты - "частота неизвестна". Если используется выражение "частота неизвестна", в перечень объяснения категорий частоты необходимо добавить текст: "Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).". Не следует использовать данное выражение для указания в каждом отдельном сообщении (единичном случае).
Если в описании отдельной нежелательной реакции приводятся дополнительные сведения, такую реакцию необходимо выделить (например, с помощью звездочки), а в сноске указать ссылку на соответствующий раздел ОХЛП.
Указания по оценке частоты возникновения нежелательных реакций приводятся в приложении N 4 к настоящим требованиям.
Описание отдельных нежелательных реакций.
В данный раздел необходимо включить сведения, характеризующие особую нежелательную реакцию, которые могут быть полезны для предотвращения, оценки или купирования возникшей нежелательной реакции в клинической практике.
Указываются сведения, характеризующие отдельные серьезные и (или) часто возникающие нежелательные реакции или те из них, в отношении которых поступали сообщения об их особом течении. Необходимо представить сведения о частоте (при необходимости с описанием обратимости), времени начала, тяжести, продолжительности, механизме развития (если он клинически значим), зависимости от дозы, продолжительности воздействия лекарственного препарата и факторах риска. Меры, направленные на недопущение развития или принимаемые при развитии определенных нежелательных реакций, описываются в разделе 4.4 ОХЛП с указанием ссылки на данный раздел.
Сведения о возникновении реакций синдрома "отмены" необходимо представить в данном разделе вместе со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП (при необходимости постепенного снижения дозы или рекомендации по отмене лекарственного препарата).
Необходимо описать все различия в профиле нежелательных реакций между различными лекарственными формами.
Необходимо также включить сведения о комбинированных лекарственных препаратах, характеризующие нежелательные реакции, обусловленные той или иной фармацевтической комбинацией действующих веществ (при наличии).
Все нежелательные реакции, напрямую обусловленные взаимодействием, необходимо представить в данном разделе со ссылкой на раздел 4.5 ОХЛП.
Необходимо также представить сведения о нежелательных реакциях с очень низкой частотой возникновения или с запоздалым проявлением симптомов, сведения о связи которых с лекарственным препаратом могут отсутствовать, но которые характерны для лекарственных препаратов того же терапевтического, химического или фармакологического класса. Необходимо указать, что это характеристика класса.
Необходимо описать все нежелательные реакции, обусловленные вспомогательными веществами и производственными примесями.
В данный раздел включаются сведения о каких-либо клинически значимых различиях (например, по характеру, частоте, серьезности и необратимости нежелательных реакций, а также о необходимости мониторинга), выявленных в других особых группах (например, пожилые, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, пациенты с другими заболеваниями или с определенным генотипом). При необходимости приводятся ссылки на другие разделы ОХЛП (например, разделы 4.3, 4.4 или 4.5 ОХЛП).
Причиной возникновения нежелательных реакций может быть также генетически обусловленный метаболизм лекарственного препарата. У субъектов и пациентов с дефицитом определенного фермента частота и тяжесть нежелательных реакций может быть другой. Сведения об этом необходимо указать и, если это важно для безопасности терапии, соотнести с данными клинических исследований.
Необходимо предусмотреть в ОХЛП наличие раздела по нежелательным реакциям у детей (за исключением случаев, когда такие реакции являются незначимыми).
Необходимо описать объем и возрастные характеристики базы данных по безопасности у детей (например, данные клинических исследований или данные фармаконадзора). Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных вследствие их ограниченности.
Если выявленный профиль безопасности у детей и взрослых совпадает, допускается привести текст: "Частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей и взрослых [одинаковы, ожидается, что будут одинаковы].". Необходимо указать, имеются ли различия в профилях безопасности в различных возрастных группах детей.
Все клинически значимые различия (по характеру, частоте, серьезности и обратимости нежелательных реакций) в профиле безопасности у взрослых и детей, а также между различными возрастными группами детей необходимо описать и представить по каждой возрастной группе. При необходимости специального мониторинга следует указать ссылку на раздел 4.4 ОХЛП. Для клинически значимых различий допускается представить отдельное резюме в форме таблицы нежелательных реакций по частоте их возникновения по соответствующим возрастным группам исходя из условий применения лекарственного препарата. Если некоторые нежелательные реакции у детей являются частыми (
1/100, но < 1/10) или очень частыми (
1/10), в скобках необходимо указать частоту их возникновения. При наличии больших различий в профиле безопасности по сравнению со взрослыми с целью удобочитаемости информации допускается привести резюме профиля безопасности у детей. Необходимо также обобщить имеющиеся сведения о долгосрочной безопасности у детей из научной медицинской литературы (например, в отношении роста, умственного развития и полового созревания) со ссылкой на раздел 5.1 ОХЛП, если применимо. Необходимо описать все факторы риска, связанного с приемом лекарственного препарата (например, продолжительность терапии или период наступления риска).
Симптомы синдрома "отмены" у новорожденных (если значимо) необходимо перечислить в отдельном абзаце со ссылкой на раздел 4.6 ОХЛП.
Дополнительные указания по оценке частоты возникновения нежелательных реакций.
Оценка частоты возникновения нежелательных реакций зависит от источника данных (например, клиническое исследование, пострегистрационное исследование безопасности или спонтанное сообщение), качества сбора данных и оценки причинно-следственной связи. Если выбор категории частоты основывается на разных источниках, необходимо выбрать категорию, отражающую наибольшую частоту возникновения, если только не использовался более специфичный метод, в связи с чем полученная оценка обладает явно более высокой валидностью (например, объединенный анализ подходящих исследований).
Источником данных о частоте возникновения нежелательных реакций должна служить популяция, подвергшаяся воздействию лекарственного препарата в дозах и с продолжительностью лечения, соответствующих рекомендованным ОХЛП.
Реакции, которые в сообщениях обозначались различными терминами, но представляющие собой одно и то же явление (например, вялость, сонливость, дремота), необходимо объединить в одну нежелательную реакцию, чтобы избежать эффекта "размывания" истинного смысла явления. Реакции, представляющие собой симптомо-комплекс, необходимо группировать под соответствующим заголовком, чтобы избежать "размывания" его смысла вследствие многообразия составляющих его симптомов.
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях.
В целях повышения точности при установлении частоты возникновения нежелательных реакций необходимо объединить данные по безопасности нескольких исследований без привнесения систематических ошибок (например, существенные различия между характеристиками популяций или экспозиции).
Частоту возникновения нежелательных реакций следует определять, объединив данные плацебо-контролируемых исследований (при наличии таких данных), при этом базы данных должны быть достаточно объемными, чтобы быть информативными. При отсутствии этих данных или недостаточной их информативности для оценки частоты допускается использование баз данных с активным контролем, или с данными не сравнительных или дополнительных (add-on) исследований.
Частота возникновения нежелательных реакций должна отражать общую частоту возникновения (а не разницу или относительные риски по отношению к плацебо или другому контролю).
Если частая, очень частая или серьезная нежелательная реакция (например, суицид) также возникает в группе плацебо со значимой частотой, указываются обе частоты возникновения, чтобы лучше охарактеризовать риск (например, в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций).
Нежелательные реакции, выявленные при проведении исследований по безопасности.
Выбор категории частоты возникновения, которая будет присвоена каждой нежелательной реакции, основывается на точечной оценке общей частоты возникновения, рассчитанной по результатам исследования, спланированного таким образом, чтобы отдельные нежелательные явления, возникающие у пациентов в заданный период наблюдения, могли быть выявлены и соотнесены с применением лекарственного препарата. В этом случае допускается рассчитать точечную оценку общей частоты возникновения с использованием стандартных статистических методов. Если исходная информация выражена в виде плотности частоты возникновения (то есть количество случаев нежелательных реакций отнесено к единице "человек - время" (например, выражено как "пациенто-лет", "пациенто-дней")), то для выбора категории частоты возникновения нежелательной реакции необходимо провести преобразование этой плотности частоты в частоту возникновения, используя соответствующую пропорцию. Для определения категории частоты возникновения следует использовать отношение числа случаев нежелательной реакции к наиболее репрезентативному периоду воздействия лекарственного препарата (например, 1 неделя, 3 месяца, 1 год). Если вред, связанный с применением лекарственного препарата, увеличивается со временем и определить частоту возникновения нежелательной реакции по отношению к репрезентативному периоду применения невозможно, такую нежелательную реакцию и характер ее возникновения (если они клинически значимы) следует подробно описать в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций.
Категория частоты возникновения, присваиваемая каждой нежелательной реакции, не должна основываться на разнице с контролем. Если данные получены из исследования с участием группы, не подвергшейся воздействию лекарственного препарата, а разница в частоте возникновения, отнесенная к применению лекарственного препарата, меньше исходной или фоновой частоты возникновения, при этом нежелательная реакция является важной, допускается указать фоновую частоту возникновения (например, в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций).
Нежелательные реакции по результатам спонтанных сообщений.
Число спонтанных сообщений указывать не следует, поскольку эти данные могут быстро устаревать. Частоту возникновения, основанную на количестве сообщений, извлеченных из системы сбора спонтанных сообщений, для определения категории частоты возникновения использовать не следует. Если с помощью спонтанных сообщений выявлена неожиданная нежелательная реакция, в целях определения категории частоты возникновения необходимо проанализировать каждое надлежащим образом спланированное исследование, в котором могла быть выявлена данная реакция. Если нежелательная реакция в клинических исследованиях никогда не возникала, тогда верхняя граница 95-процентного интервала не превышает 3/X, где X - общий размер выборки во всех значимых клинических исследованиях (например, с длительным периодом последующего наблюдения, достаточным для обнаружения этой нежелательной реакции). Например, если определенная нежелательная реакция у 3 600 субъектов исследования, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях, не выявлялась, то верхняя граница 95-процентного доверительного интервала для точечной оценки 
1/1 200, что соответствует категории "редко" - при принятии худшего значения точечной оценки. Основания выбора категории частоты такой реакции приводятся в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций.
72. В данном разделе ОХЛП необходимо описать острые симптомы и признаки передозировки, а также потенциальные последствия применения различных доз лекарственного препарата на основе имеющихся сведений (включая случайный прием лекарственного препарата, прием препарата по ошибке и прием лекарственного препарата в суицидальных целях).
73. Необходимо с учетом всех значимых мер помощи описать тактику устранения симптомов передозировки у человека, например, мониторинг или применение специфических агонистов (антагонистов), антидотов и методов, повышающих элиминацию лекарственного препарата (например, диализ). Приводить рекомендации по дозированию других лекарственных препаратов (например, антидотов) не следует, поскольку могут возникать противоречия с ОХЛП этих лекарственных препаратов. Необходимо описать превентивные меры, основанные на генетических факторах (если применимо).
Дополнительные сведения об особых группах пациентов.
Приводятся сведения об особых группах пациентов (например, пожилые, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, пациенты с прочими сопутствующими заболеваниями и др.).
Если имеются особые указания в отношении детей, их необходимо представить в данном разделе.
Необходимо отдельно указать те дозировки лекарственного препарата, прием которых детьми только в одной единице дозирования может привести к летальном исходу.
74. В разделах 5.1 - 5.3 ОХЛП указываются сведения, значимые для врача, назначающего лекарственный препарат, и других медицинских работников, принимая во внимание утвержденные показания к применению и потенциальные нежелательные реакции. Сведения должны быть краткими и точными.
Эти разделы подлежат регулярному обновлению по мере появления новых сведений, особенно в отношении детей.
5.1. Фармакодинамические свойства
а) код АТХ. Если 5-уровневый код АТХ пока не присвоен, указывается максимально возможное количество уровней кода классификационной системы АТХ, исходя из основных областей применения лекарственного препарата, фармакологической и (или) химической группы действующего вещества;
б) фармакотерапевтическую группу с использованием терапевтической подгруппы (2-й уровень АТХ-классификации ВОЗ) вместе с 3-м (фармакологическая подгруппа) или 4-м (химическая подгруппа) уровнем АТХ-классификации ВОЗ;
в) механизм действия (если известен);
г) фармакодинамические эффекты;
д) клиническую эффективность и безопасность.
Необходимо представить ограниченные сведения, значимые для врача, назначающего лекарственный препарат (например, основные результаты (статистически достоверные и клинически значимые) по заранее выбранным конечным точкам или клиническим исходам в основных исследованиях), с указанием основных характеристик группы пациентов. Подобные данные о клинических исследованиях должны быть краткими, четкими, значимыми и взвешенными и должны обобщать результаты основных исследований, обосновывающих показание к применению. Величину эффектов описывают с помощью абсолютных значений (относительные риски или отношение шансов без абсолютных значений не следует представлять);
е) для биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата: "[Торговое наименование] является биоаналогом (биоподобным препаратом)". В исключительных случаях при представлении клинически значимых сведений по результатам анализа подгрупп или ретроспективного анализа величина эффектов указывается на основе сбалансированного подхода, чтобы отразить ограниченную достоверность результатов как положительных, так и отрицательных вторичных наблюдений.
76. Допускается представление значимых фармакогенетических сведений, полученных по результатам клинических исследований. Они должны включать в себя все данные, свидетельствующие о различиях в соотношении "польза - риск" в зависимости от определенного генотипа или фенотипа.
Фармакодинамические свойства у детей.
Необходимо представить результаты всех фармакодинамических (клинически значимых) исследований и исследований эффективности, проведенных с участием детей.
По мере появления новых сведений информация подлежит обновлению. Результаты представляют по возрастам или значимым подгруппам.
При одновременном наличии данных и отсутствии утвержденных показаний к применению у детей их всегда необходимо представлять со ссылками на раздел 4.2 ОХЛП и, если требуется, на раздел 4.3 ОХЛП.
При представлении результатов исследований особое внимание следует уделять включению значимых данных по безопасности. Результаты поисковых исследований должны содержать основные конечные точки с основными характеристиками исследованной популяции и исследованными дозами.
Если доступны сведения и результаты подтверждающих исследований, они должны заменить сведения и результаты поисковых исследований. Необходимо представить цели, продолжительность, изученные дозы (а также использованный состав, если он отличается от находящегося в обороте), основные характеристики исследованной популяции пациентов (включая возраст и число пациентов), а также основные характеристики заранее выбранных конечных точек независимо от их положительной или отрицательной направленности. Если данные представляются сомнительными, это указывается дополнительно.
Необходимо также представить цель, основные результаты и выводы каждого клинического исследования безопасности.
5.2. Фармакокинетические свойства
77. В данном разделе ОХЛП приводится описание фармакокинетических свойств действующего вещества, значимых для рекомендуемой дозы зарегистрированной дозировки и лекарственной формы. Если такие данные отсутствуют, в качестве альтернативного варианта допускается представить результаты, полученные в отношении других путей введения, лекарственных форм или доз.
Необходимо представить средние значения основных фармакокинетических параметров и их вариабельность (например, биодоступности, клиренса и периода полувыведения).
78. Фармакокинетические аспекты, подлежащие описанию в данном разделе (если они значимы), включают в себя следующие описания:
а) общее введение, сведения о том, является ли лекарственный препарат пролекарством или есть ли у него активные метаболиты, хиральность, растворимость, сведения о популяции, у которой получены основные фармакокинетические данные и др.;
б) общие фармакокинетические характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата с составом, заявленным на регистрацию:
абсорбция. Полнота абсорбции, абсолютная и (или) относительная биодоступность, эффект "первичного прохождения", время достижения максимальной плазменной концентрации (Tmax), влияние пищи, а также в отношении лекарственного препарата для местного применения - системная биодоступность, вовлечение транспортных белков. При наличии данных необходимо отразить место абсорбции в желудочно-кишечном тракте (поскольку это имеет значение при введении лекарственного препарата через зонд для энтерального питания);
распределение. Связь с белками плазмы, кажущийся объем распределения на килограмм массы тела (например, л/кг), концентрация в тканях и (или) плазме, сведения о многокамерном распределении, вовлечении транспортных белков, проникновение через гематоэнцефалический барьер, проникновение через плаценту и в молоко;
биотрансформация. Степень метаболизма, метаболиты, активность метаболитов и их вклад в эффективность и токсичность, ферменты, участвующие в метаболизме, органы, в которых происходит метаболизм, результаты исследований взаимодействия in vitro, которые свидетельствуют о способности соединения индуцировать (ингибировать) метаболические ферменты;
элиминация. Периоды полувыведения, общий клиренс, меж- и (или) внутрииндивидуальная вариабельность общего клиренса, пути выведения неизмененного вещества и метаболитов, включая относительный вклад печеночной и почечной элиминации, вовлечение транспортных белков;
линейность (нелинейность) фармакокинетики действующего вещества по отношению к дозе и (или) времени. Если фармакокинетика нелинейна по отношению к дозе и (или) времени, необходимо отразить причины нелинейности;
в) фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость:
зависимость между дозой (концентрацией, фармакокинетическими параметрами) и эффектом (истинная конечная точка, валидированная суррогатная конечная точка или нежелательная реакция);
г) описание исследованной популяции;
д) описание отдельных групп субъектов или пациентов в разделе "Особые группы пациентов". Изменчивость в зависимости от таких факторов, как возраст, масса тела, пол, курение, полиморфизм генов, кодирующие ферменты метаболизма и сопутствующие патологические состояния (почечная недостаточность, печеночная недостаточность (включая степень нарушения)). Если влияние на фармакокинетику рассматривается как клинически значимое, его необходимо охарактеризовать количественно со ссылками на раздел 4.2 ОХЛП (если применимо).
Необходимо обобщить результаты фармакокинетических исследований в различных возрастных группах детей. Необходимо указать дозы, приводящие к экспозиции лекарственного препарата, схожей с экспозицией у взрослых (если значимо). Необходимо указать лекарственную форму, использованную в фармакокинетических исследованиях с участием детей. Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных в случае, если опыт применения препарата у детей недостаточен.
5.3. Данные доклинической безопасности
79. Необходимо представить все результаты доклинических испытаний, которые могут быть значимы для врача, назначающего препарат при установлении профиля безопасности лекарственного препарата, при применении по утвержденным показаниям к применению, которые не были включены в другие разделы ОХЛП.
Если результаты доклинических исследований не дают дополнительных сведений врачу, назначающему лекарственный препарат, такие результаты (как положительные, так и отрицательные) дублировать не требуется.
80. Необходимо кратко описать результаты доклинических испытаний с указанием количественных характеристик в соответствии со следующими примерами:
а) в доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при повторном (многократном) введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен;
б) в доклинических исследованиях наблюдались эффекты только при воздействии лекарственного препарата в дозах, существенно превосходящих максимальную, что является клинически незначимым;
в) имеются нежелательные реакции, не обнаруженные в клинических исследованиях, но выявленные у животных при воздействии лекарственного препарата в дозах, схожих с дозами, примененными в клинических исследованиях, что может иметь клиническую значимость.
81. Следует при необходимости представить значимые для детей результаты доклинических исследований, включая результаты исследований, проведенных у молодых животных и пери- или постнатальных исследований с анализом их клинической значимости, под отдельным подзаголовком.
82. Оценка рисков для окружающей среды. Следует представить выводы оценки рисков лекарственного препарата для окружающей среды (если это значимо), со ссылкой на раздел 6.6 ОХЛП.
6.1. Перечень вспомогательных веществ
83. Приводится перечень всех вспомогательных веществ (качественный состав), даже если они содержатся в лекарственном препарате в незначительных количествах (например, чернила). Более подробные сведения о вспомогательных веществах, известных своим действием, подлежащих указанию, приведены в приложении N 1 к настоящим требованиям. Необходимо указать все ингредиенты трансдермальных пластырей (включая адгезивную основу, высвобождающую подложку и наружную пленку).
Не требуется включать в ОХЛП активную фармацевтическую субстанцию, остаточные примеси веществ, использованных в производстве готового лекарственного препарата (например, растворители, газ в свободном над препаратом пространстве и антибиотики, использованные в производстве вакцин), лубриканты предварительно заполненных шприцев и компоненты оболочек капсул порошков для ингаляций, не предназначенных для приема внутрь.
84. Определенные остаточные примеси (например, примеси антибиотиков или прочих противомикробных агентов, использованных в процессе производства), известные своим аллергенным потенциалом и способные вызывать нежелательные реакции, следует указать в разделе 4.3 или 4.4 ОХЛП соответственно.
85. Для вспомогательных веществ необходимо указывать рекомендуемое ВОЗ МНН, при его отсутствии - общепринятое (группировочное) наименование с учетом солевых, эфирных, гидратных и иных форм, при отсутствии общепринятого (группировочного) наименования - химическое наименование по номенклатуре IUPAC, а при отсутствии последнего приводят данные об источниках и способах получения, наличии всех введенных добавок и др. (при необходимости с соответствующим подробным описанием).
86. Не допускается использовать патентованные наименования. Не допускается указывать ссылки на фармакопейное качество. Компоненты смеси вспомогательных веществ необходимо указывать по отдельности. Если точный состав вкусовой добавки или ароматизатора заявителю неизвестен или он достаточно сложный, его допускается указать в виде обобщенного наименования (например, "апельсиновая вкусовая добавка", "цитрусовая отдушка"). Если в состав вкусовой добавки входят компоненты, известные своим действием или эффектом, эти компоненты необходимо перечислить в составе смеси вспомогательных веществ.
87. После ингредиентов, которые могут добавляться для коррекции pH, в скобках следует указывать "(для коррекции pH)".
88. Торговые наименования или обобщенные наименования (например, "чернила") не следует использовать вместо общепринятого наименования ингредиента или смеси ингредиентов, но допускается использовать вместе с наименованиями ингредиентов, если точно известно, какие ингредиенты описываются с помощью этого наименования.
89. Химически модифицированные вспомогательные вещества необходимо описывать так, чтобы не допустить путаницы с немодифицированными аналогами (например, "прежелатинизированный крахмал").
Если лекарственный препарат в целях контроля движения, отслеживания и аутентификации содержит скрытую метку, в перечень вспомогательных веществ необходимо включить общее указание "фактор аутентификации", а не наименование вспомогательного вещества, если только оно не известно своим действием или эффектом.
Каждое вспомогательное вещество необходимо указывать отдельной строкой. Вспомогательные вещества перечисляются в соответствии с различными частями препарата, например, "ядро - оболочка" таблетки, "содержимое - оболочка" капсулы и др. Вспомогательные вещества препаратов, находящихся более чем в 1 первичной (внутренней) упаковке или содержащих в двухкамерных первичных (внутренних) упаковках, следует указывать из расчета на первичную (внутреннюю) упаковку или на камеру.
Аббревиатуры вспомогательных веществ перечислять не следует. Однако из соображений экономии места аббревиатуры вспомогательных веществ могут указываться в маркировке при условии того, что они расшифрованы в данном разделе ОХЛП.
90. Необходимо представить сведения о физической или химической несовместимости лекарственного препарата с другими лекарственными препаратами, с которыми есть вероятность смешивания или одновременного введения. Это особенно важно для лекарственного препарата, подлежащего восстановлению и (или) разведению перед парентеральным введением. Необходимо перечислить существенные последствия взаимодействия (например, сорбция лекарственного препарата или компонентов препаратов в шприцах, первичных упаковках парентеральных препаратов больших объемов, зондах, встроенных фильтрах, наборах для введения и др.).
91. Указания о совместимости препарата с другими лекарственными препаратами или изделиями в данном разделе не приводятся, их включают в раздел 6.6 ОХЛП. Указания относительно фармакологической и химической (физической) несовместимости с пищей приводятся в разделе 4.5 ОХЛП. Если такие указания не применимы, дается формулировка: "Не применимо".
92. В отношении определенных лекарственных форм (например, парентеральных) следует указать одну из следующих формулировок:
"В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами";
"Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделах 6.6 и 11 ОХЛП".
6.3. Срок годности (срок хранения)
93. Срок годности (срок хранения) необходимо указывать для лекарственного препарата во вторичной (потребительской) упаковке, а также это имеет значение после разведения, восстановления, или после первого вскрытия.
Срок годности (срок хранения) необходимо указать четко с использованием надлежащей единицы времени.
Требования к указанию срока годности (срока хранения) готовых к применению стерильных лекарственных препаратов (после первого вскрытия или восстановления) приводятся в приложении N 7 к настоящим требованиям. Если при проведении исследований по фармацевтической разработке выявлена необходимость указания срока годности (срока хранения) других лекарственных препаратов, готовых к применению, срок годности (срок хранения) указывает и для них.
94. Если требуется приготовление различных концентраций (например, для применения у детей), необходимо указать на физико-химическую стабильность для всего диапазона концентраций (например: "Стабильность подтверждена для концентраций в диапазоне x - y мг/мл в течение t часов (дней) при температуре 25 °C и 2 - 8 °C").
95. Если лекарственный препарат показан для применения детям, но отсутствуют подходящие детскому возрасту лекарственная форма и (или) дозировка, при этом допускается приготовление препарата ex tempore из имеющегося лекарственного препарата, соответствующие физико-химические данные по хранению и стабильности необходимо привести в данном разделе со ссылками на разделы 6.4 и 6.6 ОХЛП.
96. Если для медицинских работников или пациентов требуется указание особых временных условий хранения, например, в целях амбулаторного применения (например, срок годности (срок хранения) составляет 24 месяца при 2 - 8 °C, из которых 3 месяца допускается хранить при температуре не выше 25 °C), необходимо дать соответствующие дополнительные рекомендации. Подобные сведения всегда должны основываться на данных по стабильности. Необходимо указать рекомендуемый температурный диапазон и максимальную продолжительность временного хранения. Подобные рекомендации также включают в себя сведения о мерах, применяемых после хранения лекарственного препарата во временных условиях хранения (например, немедленная утилизация).
97. Не следует представлять такие указания, как: "Эти данные не являются рекомендациями по хранению".
98. Если в отношении разных первичных упаковок сроки годности (сроки хранения) не различаются, указывать эти упаковки не следует. Приводить условия хранения не следует, за исключением условий хранения после вскрытия в соответствии с приложением N 7 к настоящим требованиям. Не следует представлять такие указания, как: "Не применять по истечении срока годности (срока хранения)".
99. Если вместе с лекарственным препаратом поставляется дополнительная продукция (в том числе устройства, комплектующие средства), необходимо указать срок годности готовой к применению указанной продукции (если применимо).
6.4. Особые меры предосторожности при хранении
100. При указании мер предосторожности при хранении следует использовать одну или несколько стандартных фраз, приведенных в приложении N 6 к настоящим требованиям, которые необходимо дополнить пояснением относительно чувствительности препарата к свету и (или) влаге.
101. В отношении хранения вскрытых, разведенных или восстановленных стерильных лекарственных препаратов следует сделать ссылку на раздел 6.3 ОХЛП.
102. Особые меры предосторожности при хранении, указанные в ОХЛП, маркировке и ЛВ, должны быть сопоставимыми.
103. В ОХЛП предупреждение о необходимости хранения лекарственного препарата в недоступном для детей месте не указывается.
6.5. Характер и содержание упаковки <и специальное
оборудование для использования, введения или имплантации>
104. Необходимо указать первичную (внутреннюю) упаковку, используя стандартный термин Фармакопеи Союза, материал, из которого изготовлена первичная (внутренняя) упаковка (например, "стеклянные флаконы", "ПВХ - алюминиевые блистеры", "бутылки из полиэтилена высокой плотности"), а также перечислить все прочие компоненты упаковки препарата (например, игла, помазок, мерная ложка, распылитель изделий для ингаляций, осушитель). Необходимо пояснить градуировку на мерных изделиях, а также описать первичную упаковку любого растворителя, поставляемого вместе с лекарственным препаратом. Избыточную детализацию (например, цвет пробки, свойства термолака) указывать не требуется. При использовании разделительного цвета для различения форм выпуска парентеральных препаратов об этом необходимо указать в данном разделе.
105. Следует указать, обладает ли укупорка первичной упаковки функцией защиты от вскрытия детьми.
Примеры формулировок, указываемых в данном разделе:
"Суспензия объемом [объем] мл в предварительно заполненном шприце (стеклянном) с уплотнителем (хлорбутилкаучук) с иглой или без нее в упаковке по 5 или 10 шприцев";
"Бутылки из полиэтилена высокой плотности с укупоркой с функцией защиты от вскрытия детьми и силикагелем в качестве осушителя. В упаковках по 30, 60 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой".
106. Необходимо перечислить все размеры упаковок с указанием числа единиц, числа доз (например, для многодозовых вакцин, ингаляторов и др.), общей массы или объема первичной (внутренней) упаковки с указанием ее вместимости (при необходимости), а также число первичных (внутренних) упаковок во вторичной (потребительской) картонной упаковке. Если применимо, необходимо привести стандартное указание: "Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации", чтобы предупредить медицинских работников о том, что не все перечисленные размеры упаковок могут быть доступны для назначения или отпуска.
107. Упаковки, предназначенные исключительно для дистрибьюторских целей, не являются новой упаковкой для реализации лекарственного препарата, поэтому включать их в данный раздел не требуется.
6.6. Особые меры предосторожности при утилизации
использованного лекарственного препарата или отходов,
полученных после применения лекарственного препарата,
и другие манипуляции с препаратом
108. Необходимо представить инструкции по утилизации препарата (если применимо).
109. Если имеются особые меры предосторожности при работе или утилизации лекарственных препаратов (цитотоксические или некоторые биологические препараты или их отходы), если лекарственные препараты содержат живые организмы, в данный раздел необходимо включить информацию об этих организмах, а также (если значимо) информацию по утилизации предметов, вступавших в контакт с лекарственным препаратом (например, пеленки или ложки, используемые для введения вакцин для приема внутрь). Необходимо представить ссылку на заключение по оценке рисков для окружающей среды, приведенной в разделе 5.3 ОХЛП (если применимо).
110. Если применимо (например, в отношении цитотоксических лекарственных препаратов), в данный раздел необходимо включить следующую стандартную формулировку: "Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза.".
111. При отсутствии особых указаний по применению или инструкции по работе для работника аптеки и других медицинских работников следует привести стандартную формулировку: "Особые требования отсутствуют.".
112. Приводятся все рекомендации, необходимые для правильного приготовления определенных препаратов (например, цитотоксические лекарственные препараты и некоторые биологические лекарственные препараты) и (или) для защиты лиц, включая родителей и ухаживающих лиц, занимающихся приготовлением препарата или работающих с ним.
113. В раздел 4.2 ОХЛП необходимо включить инструкции для врача, других медицинских работников и пациентов по работе с препаратом, а также общие сведения о введении препарата (при введении пациентами или медицинскими работниками). Если требуются инструкции по применению (работе) с целью приготовления лекарственного препарата перед введением (например, при необходимости его суспендирования или разведения), эти сведения необходимо представить в разделе 4.2. Для обеспечения лучшего понимания раздел 4.2 ОХЛП может содержать перекрестную ссылку на соответствующую информацию в данном разделе ОХЛП, например, "Инструкции по растворению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.".
114. В данном разделе приводятся только сведения, необходимые работнику аптеки и другим медицинским работникам для приготовления препарата перед введением пациенту.
Сведения о приготовлении лекарственного препарата (например, суспензии порошка для инъекций или приготовлении разведения) следует включить в данный раздел ОХЛП независимо от того, кто готовит препарат (например, работник аптеки, врач, другие медицинские работники, пациент, родители или ухаживающие лица). Если лекарственный препарат подлежит восстановлению, необходимо описать его внешний вид после восстановления.
115. В данном разделе приводятся указания относительно совместимости препарата с другими лекарственными препаратами и изделиями при наличии в регистрационном досье лекарственного препарата соответствующих данных.
116. В исключительных случаях, если лекарственный препарат показан для применения у детей и невозможно разработать лекарственную форму, подходящую детям (что подтверждено соответствующими научными обоснованиями), сведения о приготовлении препарата ex tempore следует привести под подзаголовком "Применение у детей" со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП. Необходимо представить подробные инструкции по приготовлению лекарственного препарата ex tempore из подходящей "взрослой" или другой лекарственной формы для детей старшей возрастной группы, а также дополнительные сведения о препаратах ex tempore для применения у маленьких детей и, если применимо, максимальное время хранения таких препаратов, в течение которого они соответствуют своим спецификациям. При необходимости, указываются требуемый упаковочный материал и условия хранения.
117. Сведения о рисках вследствие воздействия лекарственного препарата на рабочем месте необходимо приводить в данном разделе со ссылкой на раздел 4.4 или 4.8 ОХЛП, если в этих разделах имеются соответствующие сведения.
7. Держатель регистрационного удостоверения
118. В данном разделе указываются наименование и постоянный адрес или адрес места ведения деятельности держателя регистрационного удостоверения. Указываются номер телефона, факса или адрес электронной почты (но не сайта в сети Интернет или электронной почты, связывающейся с указанным сайтом).
7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
лекарственного препарата на территории Союза
119. Необходимо указать наименование и юридический (фактический) адрес, телефон и адрес электронной почты представителя держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата (но не сайта в сети Интернет или электронной почты, связывающейся с указанным сайтом). Возможно дополнить указанием, "Претензии потребителей следует направлять по адресу [указывается адрес], телефон [указывается телефон].".
8. Номер (номера) регистрационного удостоверения
лекарственного препарата
120. Раздел заполняется уполномоченным органом государства-члена или держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата после регистрации лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы.
9. Категория отпуска лекарственного препарата
121. Указывается принадлежность лекарственного препарата к одной из следующих категорий отпуска:
в) для лечебно-профилактических учреждений.
122. Указываются условия или ограничения, касающиеся поставки и использования лекарственного препарата (при наличии). В случае если лекарственный препарат был зарегистрирован с установлением пострегистрационных мер, этот лекарственный препарат может применяться в определенных случаях и только под строгим медицинским наблюдением (в условиях лечебно-профилактических учреждений),
а в отношении радиофармацевтических препаратов - под наблюдением имеющего соответствующее разрешение лица.
123. Для вакцин иммуноглобулинов, сывороток, анатоксинов и аллергенов дополнительно указывается, что лекарственный препарат предназначен для отпуска в условиях медицинской организации с указанием ее вида.
10. Дозиметрия (если применимо)
124. В отношении радиофармацевтических препаратов в данном разделе необходимо указать полные данные о внутренней радиационной дозиметрии. В отношении всех остальных лекарственных препаратов данный раздел необходимо исключить. При этом нумерация последующих разделов осуществляется последовательно (без учета данного раздела).
11. Указания по приготовлению радиофармацевтических
препаратов (заполняется при необходимости)
125. В отношении радиофармацевтических препаратов составляются дополнительные подробные инструкции по приготовлению ex tempore и контролю качества приготовленного препарата с указанием при необходимости максимального времени хранения, в течение которого любой промежуточный препарат (например, элюат или готовый к применению радиофармацевтический препарат) будет соответствовать своим спецификациям.
126. Необходимо также представить специальные инструкции по утилизации первичных упаковок и оставшегося препарата.
127. В отношении всех остальных лекарственных препаратов данный раздел необходимо исключить. При этом нумерация последующих разделов осуществляется последовательно (без учета данного раздела).
12. Установление пострегистрационных мер
128. Если уполномоченные органы государств-членов приняли решение о необходимости установления пострегистрационных мер, необходимо указать следующие формулировки:
а) для лекарственных препаратов, зарегистрированных с установлением дополнительных требований: "Данный лекарственный препарат зарегистрирован с установлением дополнительных требований, и по этому лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных в течение 1 года. {Наименование уполномоченного органа государства - члена Евразийского экономического союза} будет проводить экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.";
б) для лекарственных препаратов, зарегистрированных по процедуре регистрации в исключительных случаях: "Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре "регистрации в исключительных случаях" в связи с [редким заболеванием, научными соображениями, этическими соображениями], все необходимые сведения об этом лекарственном препарате получить невозможно. [Наименование уполномоченного органа государства - члена Евразийского экономического союза] будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.";
в) для лекарственных препаратов, зарегистрированных по процедуре условной регистрации: "Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре "условной регистрации", и по этому лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных. [Наименование уполномоченного органа государства - члена Евразийского экономического союза] будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.".
2. Приложение N 1 к указанным требованиям изложить в следующей редакции:
к требованиям к инструкции
по медицинскому применению
лекарственного препарата
и общей характеристике
лекарственного препарата
для медицинского применения
(в редакции Решения Совета
Евразийской экономической комиссии
от 21 февраля 2025 г. N 18)
УКАЗЫВАЕМЫЕ В ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА (ЛИСТКЕ-ВКЛАДЫШЕ) И ОБЩЕЙ
ХАРАКТЕРИСТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящий перечень включает в себя вспомогательные вещества, сведения о которых необходимы для безопасного и эффективного применения, и особые указания о наличии которых необходимо включать в инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) (далее - листок-вкладыш) и общую характеристику лекарственного препарата для медицинского применения (далее - ОХЛП). Также в приложении приводятся предупредительные формулировки о присутствии определенных вспомогательных веществ в лекарственных препаратах сверх установленного порога содержания.
Листок-вкладыш составляется в соответствии с ОХЛП. В связи с этим в обоих документах необходимо указывать согласованные сведения обо всех вспомогательных веществах, указанных в настоящем перечне.
Настоящее приложение предназначено для уполномоченных органов (экспертных организаций) государств - членов Евразийского экономического союза, заявителей и держателей регистрационных удостоверений. Сведения, указанные в настоящем перечне, не применяются к вспомогательным веществам, используемым в качестве действующих веществ.
Понятие "вспомогательные вещества" применяется в значении, определенном Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77.
Вспомогательные вещества могут включать в себя:
красители, консерванты, адъюванты, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые добавки и ароматизаторы и др.;
компоненты, предназначенные для лекарственных форм для перорального применения или введения пациенту другим путем, наружного покрытия лекарственных форм (твердые капсулы, мягкие капсулы, ректальные капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и др.);
компоненты трансдермальных пластырей;
смеси вспомогательных веществ (например, используемые при прямом прессовании таблеток или в составе пленочной оболочки либо для полирования дозированной лекарственной формы для перорального применения, корректоры pH);
компоненты чернил для маркирования лекарственной формы для перорального применения;
разбавители, содержащиеся, например, в растительных экстрактах или концентратах витаминов;
компоненты, содержащиеся в смеси химически родственных компонентов (например, консерванты).
Остаточные количества производственных примесей, примеси действующего вещества, остаточные растворители, продукты деградации и т.д. не рассматриваются как вспомогательные вещества в настоящем приложении.
В целом вспомогательные вещества считаются инертными. Несмотря на ожидание наличия у вспомогательных веществ небольшого собственного фармакологического действия или полного его отсутствия, некоторые из них обладают явным фармакологическим действием или влиянием при определенных обстоятельствах. В связи с этим заявители и держатели регистрационных удостоверений обязаны обеспечивать корректное использование вспомогательных веществ в составе заявляемых на регистрацию лекарственных препаратов.
К указанию наименований вспомогательных веществ в листке-вкладыше и ОХЛП применяются следующие подходы:
1. Не допускается использовать коммерческое наименование отдельных вспомогательных веществ. Необходимо указывать рекомендуемое международное непатентованное наименование (МНН или модифицированное МНН) вспомогательных веществ, сопровождаемое указанием солевой формы (если применимо) или наименование в соответствии с Фармакопеей Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. N 100 (далее - Фармакопея Союза) (при наличии), или общепринятым названием, а при их отсутствии указывать - химическое название.
2. Наименование вспомогательного вещества должно сопровождаться указанием европейского кода цифровой системы пищевых добавок (E-код), если такой код присвоен.
3. Вкусовые добавки или ароматизаторы, выпускаемые под торговыми наименованиями, допускается указать в виде обобщенного наименования (например, "апельсиновая вкусовая добавка", "цитрусовый ароматизатор (отдушка)"). Если в состав вкусовой добавки входят компоненты, известные своим действием или эффектом, эти компоненты необходимо перечислить в составе смеси вспомогательных веществ.
4. В отношении вспомогательных веществ, не указанных в настоящем перечне, но принадлежащих к той же химической группе веществ, указанные в нем (например, другие соли, родственная химическая структура), применяются сведения из листка-вкладыша и ОХЛП, если не обосновано иное.
5. Химически модифицированные вспомогательные вещества необходимо указывать таким образом, чтобы избежать перепутывания с немодифицированным вспомогательным веществом (например, прежелатинизированный крахмал).
6. Корректоры pH необходимо указывать в соответствии с наименованием, а их функция указывается в листке-вкладыше и ОХЛП, например, "хлороводородная кислота (для коррекции pH)".
7. Компоненты сложных вспомогательных веществ или смесей указываются в листке-вкладыше под общим описательным термином, например, "чернила для печати, содержащие X, Y, Z".
8. Не допускается использовать сокращения наименований вспомогательных веществ.
V. Указание вспомогательных веществ в листке-вкладыше и ОХЛП
Все вспомогательные вещества, сведения о которых необходимы для безопасного и эффективного применения, указываются в листке-вкладыше и ОХЛП в соответствии с их номенклатурой, предусмотренной разделом IV.
Столбец четвертый таблицы настоящего перечня содержит информацию, которая соответствует каждому вспомогательному веществу. Указываемая информация о вспомогательном веществе излагается с использованием четкой и понятной для пациента терминологии. В некоторых случаях заявитель вправе адаптировать стиль изложения при наличии обоснования (например, изучение результатов пользовательского тестирования) при неизменности содержания и значения формулировок.
Если настоящим документом предусмотрено указание предостережения или иной информации о вспомогательном веществе, в листке-вкладыше и ОХЛП необходимо пояснить, что предостережения и информация обусловлены присутствием определенного вспомогательного вещества. У пациента не должно оставаться сомнений, относится ли предостережение к вспомогательному веществу или действующему веществу.
В отношении отдельных вспомогательных веществ сведения, указываемые в листке-вкладыше и ОХЛП, могут относиться к нескольким разделам листка-вкладыша и ОХЛП (например, влиянию на способность к вождению и управлению механизмами, применение при беременности и лактации, нежелательным реакциям, противопоказаниям, предупреждениям и предостережениям). Для облегчения восприятия информации в листке-вкладыше эти сведения необходимо указывать только один раз. Вместе с тем, чтобы пациент не упустил важные и значимые сведения, следует привести ссылку на раздел предупреждений о вспомогательном веществе из других разделов листка-вкладыша. Например, в отношении этанола необходимо привести ссылку на раздел предупреждений о наличии данного вспомогательного вещества в тех разделах, которые относятся к влиянию на способность к вождению, применению при беременности и лактации, сведениям о применении препарата у детей и др.
VI. Условия включения в листок-вкладыш и ОХЛП новых
формулировок в отношении вспомогательных веществ
Текст листка-вкладыша и общей характеристики лекарственного препарата, заявленного на регистрацию, необходимо составлять в соответствии с требованиями к инструкции по медицинскому применению и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 88 (далее - требования).
В отношении листков-вкладышей и общих характеристик лекарственных препаратов, регистрационные удостоверения которых были выданы до вступления в силу новой редакции требований, держателям регистрационных удостоверений необходимо:
использовать первую предстоящую процедуру расширения регистрации или новой регистрации затрагивающие дополнения, относящиеся к информации о лекарственном препарате (например, обновление, расширение линейки дозировок, изменение II типа, изменение IB типа) для включения новых формулировок, если применимо, в соответствии с действующей редакцией настоящего приложения;
в случае, если изменения информации о лекарственном препарате не требуют проведения регистрационных процедур, необходимо подать заявление о внесении изменений IB типа в регистрационное досье лекарственного препарата в течение 3 лет с даты вступления в силу новой редакции требований.
Вспомогательные вещества и информация о них, указываемая
в листке-вкладыше и ОХЛП
|
Информация для инструкции по медицинскому применению (листка-вкладыша) и общей характеристики лекарственного препарата для медицинского применения |
|||||
|
Может вызывать аллергические реакции. Для красителей E102, E110, E122: Содержит краситель (красители), который (которые) может (могут) оказывать отрицательное влияние на активность и внимание детей. |
|||||
|
Тартразин (E 102) Солнечный закат FCF (E 110) Азорубин, кармуазин (E 122) Амарант (E 123) Понсо 4R, кошенилевый красный A (E 124) Черный блестящий BN, черный PN (E 151) |
|||||
|
Может вызывать гиперчувствительность или тяжелые аллергические реакции. |
Местный путь введения в данном случае обозначает участки, которые могут иметь доступ к кровообращению (например, раны, полости организма и т.д.) |
||||
|
<Лекарственный препарат> содержит арахисовое масло. Если у Вас аллергия на арахис или сою, не применяйте этот лекарственный препарат |
Очищенное арахисовое масло может содержать белок арахиса. Статья Фармакопеи Союза не содержит испытания на остаточный белок. В ОХЛП вносится: противопоказание |
||||
|
Данный лекарственный препарат содержит X мг аспартама в каждой <единица дозирования> <единица объема> <что эквивалентно X мг/<масса><объем>>. |
При приеме внутрь аспартам гидролизуется в желудочно-кишечном тракте. Одним из основных продуктов гидролиза является фенилаланин. Сведения, включаемые в ОХЛП: отсутствуют доклинические и клинические данные, позволяющие оценить применение аспартама у младенцев младше 12-недельного возраста. |
||||
|
Аспартам является источником фенилаланина. Он может быть вреден, если у Вас фенилкетонурия (ФКУ) - редкое генетическое нарушение, при котором накапливается фенилаланин из-за неспособности организма правильно выводить его. |
|||||
|
Данный лекарственный препарат содержит X мг бензалкония хлорида в каждой <единица дозирования> <единица объема> <что эквивалентно X мг/<масса><объем>>. |
|||||
|
Мягкие контактные линзы могут абсорбировать бензалкония хлорид с изменением их цвета. Перед применением данного лекарственного препарата необходимо снять контактные линзы и надеть обратно спустя 15 минут. |
Из имеющихся ограниченных данных следует, что разница в профиле нежелательных явлений между детьми и взрослыми отсутствует. |
||||
|
Вместе с тем, как правило, глаза у детей сильнее реагируют на раздражитель по сравнению с глазами у взрослых. Раздражение может влиять на приверженность детей к лечению. |
|||||
|
Бензалкония хлорид также способен вызывать раздражение глаз, особенно при их сухости или поражениях роговицы (прозрачного слоя передней части глаза). При необычных ощущениях в глазу, покалывании или боли в глазу после применения данного лекарственного препарата обратитесь к лечащему врачу. |
|||||
|
Сообщалось о раздражении глаз, жалобах на сухость глаз, вызванную бензалкония хлоридом; способен изменять слезную пленку и поверхность роговицы. Следует с осторожностью применять пациентами с сухостью глаз и пациентами с поражением роговицы. |
|||||
|
При длительном применении необходимо установить наблюдение за пациентами. |
|||||
|
Бензалкония хлорид может вызывать раздражение или отек в носу, особенно при длительном применении. |
Длительное применение может приводить к отеку слизистой оболочки носа. |
||||
|
Бензалкония хлорид может вызывать чихание и затруднения при дыхании (бронхоспазм), особенно если у Вас бронхиальная астма. |
|||||
|
Применение во время беременности и лактации не сопряжено с вредным для матери действием, поскольку кожная абсорбция бензалкония хлорида минимальна. |
|||||
|
Не наносите данный лекарственный препарат на грудь, если Вы кормите грудью, поскольку ребенок может проглотить его вместе с молоком. |
|||||
|
Данный лекарственный препарат содержит X мг бензилового спирта в каждой <единица дозирования> <единица объема> <что эквивалентно X мг/<масса><объем>>. |
|||||
|
Установлена связь бензилового спирта с риском тяжелых нежелательных реакций, включая затруднение дыхания (называемого "гаспинг-синдром") у маленьких детей. |
Внутривенное введение бензилового спирта сопровождалось серьезными нежелательными реакциями и смертью новорожденных ("гаспинг-синдром"). Минимальное токсическое количество бензилового спирта неизвестно. |
||||
|
Не давайте новорожденному ребенку (в возрасте до 4 недель), если не рекомендовано лечащим врачом. |
|||||
|
При применении у новорожденных в раздел 4.4 ОХЛП необходимо включить предостережение. |
|||||
|
Пероральный, парентеральный |
Нулевой |
Не применять больше недели у маленьких детей (в возрасте менее 3 лет), если только не рекомендовано лечащим врачом или работником аптеки |
Повышенный риск вследствие накопления у маленьких детей. |
||
|
Если Вы беременны или кормите грудью, проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. Причина: большие количества бензилового спирта могут накапливаться в организме и вызывать нежелательную реакцию, называемую "метаболическим ацидозом". |
|||||
|
Если у Вас заболевание печени или почек, проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. Причина: большие количества бензилового спирта могут накапливаться в организме и вызывать нежелательную реакцию, называемую "метаболическим ацидозом". |
В больших количествах следует применять с осторожностью и Только при необходимости, особенно у пациентов с нарушением функции печени или почек - в связи с риском кумуляции и токсичности (метаболический ацидоз). |
||||
|
Данный лекарственный препарат содержит X мг <бензойной кислоты/бензоатной соли> в каждой <единица дозирования> <единица объема> <что эквивалентно X мг/<масса><объем.>> |
|||||
|
Натрия бензоат (E 211) Калия бензоат (E 212) |
|||||
|
<Бензойная кислота/бензоатная соль> может усиливать желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорожденных (в возрасте до 4 недель). |
Усиление билирубинемии после вытеснения билирубина из связи с альбумином может усиливать желтуху новорожденных, которая может перерасти в ядерную желтуху (отложения неконъюгированного билирубина в головном мозге). |
||||
|
Натрия бензоат (E 211) Калия бензоат (E 212) |
|||||
|
Бензойная кислота (E 210) и бензоаты например: Натрия бензоат (E 211) Калия бензоат (E 212) |
<Бензойная кислота/бензоатная соль> может вызывать местное раздражение. |
Может вызывать неиммунные немедленные контактные реакции за счет возможного холинергического механизма. |
|||
|
<Бензойная кислота/бензоатная соль> может усиливать желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорожденных (в возрасте до 4 недель). |
|||||
|
Натрия бензоат (E 211) Калия бензоат (E 212) |
|||||
|
Может повышать чувствительность к УФ-лучам (естественному и искусственному солнечному свету). |
Не применимо, если показано, что бергаптен в масле не содержится. |
||||
|
Не давайте ребенку младше 2 лет, поскольку данное лекарство содержит бор и может в будущем привести к бесплодию. |
|||||
|
Количество бора, превышение которого может вызвать бесплодие в соответствующей возрастной группе: |
|||||
|
<**> Такое количество может также причинить вред ребенку в утробе. |
|||||
|
Не давайте ребенку младше 18 лет, поскольку данное лекарство содержит бор и может в будущем привести к бесплодию. |
|||||
|
Количество бора, превышение которого может вызвать бесплодие в соответствующей возрастной группе: |
|||||
|
Если Вы беременны, прежде чем начать принимать данное лекарство, проконсультируйтесь с лечащим врачом, поскольку оно содержит бор и может причинить вред Вашему нерожденному ребенку |
|||||
|
<**> Такое количество может также причинить вред ребенку в утробе |
|||||
|
Не давайте ребенку младше 12 лет, поскольку данное лекарство содержит бор и может в будущем привести к бесплодию. |
|||||
|
Количество бора, превышение которого может вызвать бесплодие в соответствующей возрастной группе: |
|||||
18 лет <**>
18 лет <**>- Гражданский кодекс (ГК РФ)
- Жилищный кодекс (ЖК РФ)
- Налоговый кодекс (НК РФ)
- Трудовой кодекс (ТК РФ)
- Уголовный кодекс (УК РФ)
- Бюджетный кодекс (БК РФ)
- Арбитражный процессуальный кодекс
- Конституция РФ
- Земельный кодекс (ЗК РФ)
- Лесной кодекс (ЛК РФ)
- Семейный кодекс (СК РФ)
- Уголовно-исполнительный кодекс
- Уголовно-процессуальный кодекс
- Производственный календарь на 2025 год
- МРОТ 2025
- ФЗ «О банкротстве»
- О защите прав потребителей (ЗОЗПП)
- Об исполнительном производстве
- О персональных данных
- О налогах на имущество физических лиц
- О средствах массовой информации
- Производственный календарь на 2026 год
- Федеральный закон "О полиции" N 3-ФЗ
- Расходы организации ПБУ 10/99
- Минимальный размер оплаты труда (МРОТ)
- Календарь бухгалтера на 2025 год
- Частичная мобилизация: обзор новостей
- Постановление Правительства РФ N 1875