3.1.3. Сопроводительная терапия

Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе, и зависят от применяемой химиотерапии. Однако, существуют "общие" рекомендации, которые включают в себя следующее [26]:

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого*** (см. Приложение А3.5) [41, 283, 284].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга ЦВД, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска/пациентов с рецидивами, получающих интенсивную высокодозную химиотерапию.

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в первые дни (недели) терапии обязательно рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли (СОЛ) [2 - 4, 6, 41, 285, 286].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) - это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4 дней после начала ПХТ, однако, описаны случаи и более позднего, до седьмого дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма [41, 285, 286].

К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м², а у детей весом менее 10 кг - 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% декстрозы** и 0,9% натрия хлорида** в соотношении 1 : 1. Инициальная инфузия - без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100 - 250 мл/м²/час.

Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного рН мочи: NaHCO3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора натрия гидрокарбоната**, либо 100 - 120 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната**) добавить к постоянной инфузии (или 100 - 200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией). Регулирование необходимого объема NaHCO³ соответственно pH мочи.

Всем пациентам в первые дни терапии (5 - 8 дней) показано назначение #аллопуринола** в дозе 10 мг/кг в сутки в 2 - 3 приема (max - 500 мг/сутки) [41, 285, 286].

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикоидов для профилактики СОЛ должна составлять - от суточной дозы.

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при развитии СОЛ рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на его коррекцию (см. Приложение А3.10) [41, 119, 287 - 289].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфометоксазол + триметоприм]** на протяжении всего периода лечения [41, 290, 291].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: #ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]** 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os. (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата**) [41, 290, 291].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Инфекции являются ведущими осложнениями при лечении заболеваний системы крови. Наиболее высокая частота определяется у пациентов с острыми лейкозами и у реципиентов аллогенного трансплантата стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК), Частота инфекционных осложнений выше в период индукции ремиссии, при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопуствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима. Инфекционные осложнения у пациентов с лимфомами характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса.

Лихорадкой у пациента с нейтропенией (нейтрофилы < 500/мкл либо менее 1,0 x 10⁹/л с ожидаемым снижением в течение нескольких последующих дней.) считается однократный подъем температуры тела 38,3 °C или температура тела 37,8 °C, сохраняющаяся в течение одного и более часа [292, 293]. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у пациента с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования (как бактериологического, так и визуализации методами КТ/МРТ с контрастированием легких, пазух, брюшной полости) с целью уточнения характера инфекции, выявления и локализации инфекционных очагов. Другим значимым признаком инфекционного процесса, особенно у детей младшего возраста и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды, является гипотермия - снижение температуры тела менее 36 °C [152, 294].

При выборе стартовой комбинации антибактериальных препаратов необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии; инфекционный анамнез пациента, предшествующие курсы антибактериальных препаратов и их эффективность; наличие клинической симптоматики и результатов визуализации [41, 148].

Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24 - 36 часов для того, чтобы судить о ее достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8 - 12 часов детальный осмотр такого пациента с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.

- У пациентов младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ одновременное применение противогрибковых препаратов из группы производных триазола (группа J02AC по АТХ-классификации) - #вориконазола**/#позаконазола**/#изавуконазола и винкристина** вследствие резкого усиления токсичности последнего не рекомендуется [41, 295 - 299].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу** и/или глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации), в случае выявления сниженного уровня антитромбина III в плазме крови рекомендуется назначение заместительной терапии #антитромбином III для профилактики тромботических осложнений [56, 57, 60 - 64].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При снижении уровня антитромбина III в плазме крови < 30 - 40% рекомендуется заместительная терапия #антитромбином III перед введением аспарагиназы**. Доза препарата рассчитывается следующим образом:

Расчетный уровень АТIII = 75% у пациентов без тромботического анамнеза и 100% у пациентов с тромбозами в анамнезе.

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) (группа L03AA по АТХ-классификации) рекомендуется только в случаях развития тяжелых жизнеугрожающих инфекций [41].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Использование Г-КСФ возможно только в случае развития тяжелых, жизнеугрожающих инфекций на фоне аплазии кроветворения с целью стимуляции гемопоэза. С целью стимуляции гемопоэза для укорочения периода аплазии вне эпизодов тяжелых инфекций Г-КСФ не используется.

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при выявлении симптоматического венозного тромбоза глубоких вен, рекомендуется проводить антитромботическую терапию и/или профилактику [16, 65, 300 - 309].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: выбор терапевтического агента и режима терапии будет зависеть от локализации, степени выраженности явлений венозной недостаточности, состояния пациента и наличия противопоказаний к тому или иному виду терапии. В большинстве случаев нежизнеугрожающего тромбоза может применяться антикоагулянтная терапия или вторичная антитромботическая профилактика препаратами низкомолекулярного или нефракционированного гепарина (B01AB Группа гепарина). Терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов для лечения пациентов детского возраста экстраполированы из взрослой практики и базируются на определении анти-Ха активности. Рекомендованным уровнем анти-Ха активности для терапии низкомолекулярными гепаринами считается 0,5-1,0 Ед/мл при определении в образце, забранном через 4 - 6 ч после подкожной инъекции препарата. В настоящее время имеются данные об эффективном и безопасном применении препаратов #эноксапарин натрия**, #надропарин кальция и #далтепарин натрия в педиатрической практике [16, 302, 310, 311]. В некоторых случаях может применяться внутривенное введение низкомолекулярного гепарина (B01AB Группа гепарина), однако при таком подходе следует учитывать сокращение периода полувыведения препарата вследствие внутривенного пути введения. В тех случаях, когда имеются риски кровотечений или коагулологических нарушений, а также случаях, когда необходима стабильная управляемая фармакокинетика препарата, возможно использовать продленную внутривенную инфузию гепарина натрия** под контролем показателей коагулограммы и/или анти-Ха активности. Также возможно применение #фондапаринукса натрия в дозе 0,1 мг/кг/сут [312]. При необходимости проведения длительной вторичной антитромботической профилактики возможно применение пероральных антикоагулянтов (группа B01A Антитромботические средства по АТХ-классификации) (варфарин**, ривароксабан**) в возрастных дозах. В случаях применения варфарина** обязателен контроль МНО с целью поддержания целевых значений антикогауляции.

В редких ситуациях когда возникший тромбоз угрожает состоянию пациента или его жизни, необходимо рассматривать применение тромболитической терапии или хирургической тромбэктомии (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений) с обязательной сопроводительной терапией, в том числе, препаратами крови (СЗП, криопреципитат), а также факторами свертывания крови (факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс)**, #эптаког альфа (активированный)**) и факторами противосвертывающей системы (#антитромбин III, #протеин С человеческий [67, 301, 310, 313]). Ввиду возможных тромботических осложнений применение препаратов факторов свертывания крови необходимо выполнять с особой осторожностью на фоне тщательного клинико-лабораторного мониторинга пациента. При применении #эптакога альфа (активированного)** необходимо придерживаться средних значений разовой дозы не более 75 мкг/кг [313]. В случае выявления дефицита протеина C необходимо придерживаться значений разовой дозы #протеина C человеческого в интервале 20 - 70 Ед/кг, в зависимости от степени снижения активности протеина C [67]. Доза препарата #антитромбин III рассчитывается следующим образом:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) x (целевой уровень - исходный уровень активности [%]) x 0,5

Целевой уровень ATIII = 80% на всем протяжении курса лечения, если только клинические особенности не будут указывать на необходимость поддержания другого эффективного уровня (например, достижение целевого значения АЧТВ на фоне применения терапевтических доз антитромбин-зависимых препаратов при значении антитромбина менее 80%).

В случае выявления резистентности к проведению антикоагулянтной терапии нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (B01AB Группа гепарина), а также #фондапаринуксом натрия в дозе 0,1 мг/кг/сут, [312] показана оценка активности антитромбина III в крови и, при ее снижении, заместительная терапия #антитромбином III в соответствии с ранее представленным расчетом дозы.

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при наличии массивных экстрамедуллярных очагов поражения (чаще всего органов средостения при ОЛЛ/ЛБЛ), наличии тромбозов в анамнезе рекомендуется проводить профилактическую антикоагулянтную терапию для предотвращения развития венозных тромбоэмболических осложнений [16, 57, 62, 64, 300 - 302, 305, 306].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: антикоагулянтная терапия проводится согласно существующим протоколам лечения венозных тромбоэмболических осложнений (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений).

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при доказанной генерализованной вирусной инфекции (вирусами группы герпеса, цитомегаловирусом (далее - ЦМВ)), а также при снижении уровней иммуноглобулинов в крови ниже нормальных значений рекомендуется заместительная терапия иммуноглобулинами (группа J06BA Иммуноглобулины нормальные человеческие по АТХ-классификации) [41, 119, 314].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у пациентов с ОЛЛ часто определяется гипогаммаглобулинемия, но до настоящего времени не было получено доказательств эффективности профилактических инфузий иммуноглобулинов. Пациентам на фоне терапии #блинатумомабом** или #ритуксимабом** необходимо контролировать содержание иммуноглобулинов 1 раз в 2 - 4 недели, в зависимости от клинической ситуации, и, при необходимости, выполнять заместительную терапию иммуноглобулинами [315].

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется проводить обезболивающую терапию согласно существующим протоколам обезболивания, в том числе, по показаниям, с применением наркотических лекарственных препаратов (группы N 01AH Опиоидные анальгетики, N 02A Опиоиды, N 02B Другие анальгетики и антипиретики по АТХ-классификации) [41, 316].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: терапия проводится согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии)

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на его коррекцию (см. Приложение А3.11) [41, 119, 317 - 319].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты с использованием лекарственных препаратов (группа A04A Противорвотные препараты по АТХ-классификации) (см. Приложение А3.7) [41, 119, 320].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).