13. Диагностика и терапия хронической РТПХ

Диагноз хронической РТПХ устанавливается при выявлении одной диагностической манифестации либо одного отличительного проявления с подтверждением биопсией, лабораторными тестами или рентгенологическим исследованием (табл. А3.3.3).

Тяжесть хРТПХ определяется на основании числа пораженных органов и степени выраженности нарушения функции пораженного органа (см. табл. А3.3.4) [444].

- Незначительная (mild) хРТПХ - вовлечение 1 - 2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах)

- Умеренная (moderate) хРТПХ - вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо 3 и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе), либо поражение легких не более 1 балла.

- Тяжелая (severe) хРТПХ - значительная дисфункция (3 балла в каждом органе), либо поражение легких (2 балла и более).

--------------------------------

Примечания.

<*> ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), шкала Европейской Кооперативной Группы Онкологов

<**> ЩФ может быть повышена у растущих детей, без отражения печеночной дисфункции

<***> Оценка легочной функции по шкале должна осуществляться с учетом клиники и функции вешнего дыхания.

Сокращения: ИК - индекс Карновского, ППТ - площадь поверхности тела, ЕДА - ежедневная активность, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, ЩФ - щелочная фосфатаза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотраснфераза, ОВФ1 - объем формированного выдоха за 1 сек, DLCO - диффузионная способность легких по монооксиду углерода, АД - активность движений

С целью своевременной постановки диагноза и раннего начала терапии, предупреждения развития жизнеугрожающих состояний и инвалидизации, необходимо проведение систематической и тщательной оценки органов и систем пациентов. Это также помогает оценивать ответ на терапию и определять дальнейшую стратегию лечения. Частота систематической оценки вовлеченности органов и тяжести хРТПХ составляет 1 раз в 4 недели.

Терапия хРТПХ основана на фармакологической иммуносупрессии. Целью терапии является восстановление функции пораженных органов, предотвращение или минимизация инвалидизации, восстановление качества жизни. Базовым препаратом является преднизолон** в дозе 1 мг/кг/сутки (или метилпреднизолон в эквипотентной дозе). Подход к дополнительной лекарственной терапии и терапии второй линии определяется тяжестью процесса, набором вовлеченных органов, базовой иммуносупрессивной терапией на момент манифестации хРТПХ.

Для оптимального результата в лечении хРТПХ необходимо как можно более раннее начало терапии, поэтому пациенты из групп риска развития хРТПХ должны подлежать проактивному наблюдению, начиная с момента 100 дней после ТГСК и не реже 1 р в 3 мес далее не менее 2х лет после ТГСК, при этом обращают внимание на минимальные изменения со стороны различных органов и систем - кожи и ее придатков, слизистых глаз и полости рта, желудочно-кишечного тракта, легких, гениталий, объема движения в суставах, изменений в анализах крови. К ранним признакам хРТПХ могут относиться боли в мышцах, зуд кожи, светобоязнь, эозинофилия в гемограмме, снижение дыхательных объемов при спирометрии.

Задачей лечения хронической РТПХ, как и любого хронического заболевания, является достижение улучшения состояния пациента путем уменьшения выраженности симптомов, контроля над активностью заболевания, а также предупреждение развития необратимых изменений и инвалидизации, минимизирование токсических эффектов терапии.

Критерии для начала системной терапии хронической РТПХ определены консенсусом ВОЗ и включают в себя: балльная оценка поражения > 2 в одном органе, вовлечение трех и более органов, любое вовлечение легких, умеренная хроническая РТПХ с факторами высокого риска (количество тромбоцитов < 100 тыс/мл, гипербилирубинемия, применение иммуносупрессантов на момент развития хронической РТПХ) [443, 444]. Минимальная продолжительность лечения должна составлять 1 год. Легкие лимитированные формы хронической РТПХ лечатся назначением топических препаратов (ингаляционные кортикостероиды). Топические препараты всегда добавляют к системной терапии [440, 441].

Оценка ответа хронической РТПХ на терапию осуществляется согласно критериям ВОЗ 2014 г. с учетом балльной системы (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) [445].

Общим подходом в настоящее время является назначение ингибиторов кальциневрина в комбинации с преднизолоном в инициальной дозе 1 мг/кг/сутки [446, 447]. В такой дозе ГКС продолжают минимум 2 недели с последующим постепенным переходом (за 2 - 3 мес) на альтернирующую схему приема в дозе 0,3 - 0,5 мг/кг по преднизолону в сутки через день. Альтернирующая схема приема ГКС позволяет устранить многие побочные эффекты ГКС. Одно из проспективных исследований рекомендует проводить снижение дозы ГКС до 0,2 - 0,25 мг/кг в день или 0,4 - 0,5 мг/кг через день и продолжить такую схему на протяжении 3 мес от момента начала терапии [446]. Желательно остановиться на минимальной дозе ГКС, достаточной для контроля над проявлениями РТПХ. После достижения эффекта от лечения (полный ответ или очень хороший частичный ответ) системная терапия сохраняется 3 мес, а далее происходит постепенная отмена препаратов, начинают с того лекарства, токсические эффекты которого наиболее выражены. Самые быстрые схемы предлагают снижение ГКС на 20 - 30% каждые 2 недели - чем ниже доза ГКС, тем медленнее должно происходить снижение. Каждая ступень снижения дозы ГКС должна осуществляться после тщательного физикального осмотра пациента. Прием преднизолона может быть прекращен после минимум 4х недель терапии в дозе 0,1 мг/кг через день. У некоторых пациентов снижение даже таких низких доз может приводить к обострению процесса, в таком случае рекомендуется оставить лечение низкими дозами на протяжении года и более [447]. Таким образом, средняя длительность терапии хронической РТПХ составляет от 2 до 3 лет. Главное за время формирования иммунной толерантности - предупреждение иммунно-опосредованных реакций и инфекционных осложнений.

Около 50 - 60% пациентов требуют усиления ИСТ хронической РТПХ на протяжении 2 лет от момента начала системного лечения [448]. Показаниями к терапии второй линии является ухудшение клинического состояния со стороны пораженного органа, вовлечение в процесс нового органа, отсутствие улучшения после 1 мес терапии, невозможность снизить дозу преднизолона менее 1 мг/кг/сутки в течение 2 мес лечения, либо выраженная токсичность проводимой ранее терапии [445]. К сожалению, консенсуса по лечению второй линии не достигнуто, в большинстве случаев оно является эмпирическим. Выбор определяется опытом лечащего врача, риском токсических эффектов, учетом коморбидных состояний. Опираясь на существующие рандомизированные исследования, наиболее часто терапия включает в себя экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), #руксолитиниб**, #микофенолата мофетил** (MMФ), #ритуксимаб**, мезенхимальные стволовые клетки (МСК), #сиролимус или #иматиниб** [449]. Для преодоления стероид-резистентности и ухода от ГКС, что является основной современной задачей улучшения терапии хРТПХ, применяют препараты и способы лечения с доказанной эффективностью (см. табл. А3.3.5) [450, 451].

Таблица А3.3.5. Способы преодоления стероид-резистентности в лечении хРТПХ [450,451]

Согласно Консенсусу ВОЗ по клиническим исследованиям при хРТПХ к 2020 году показали эффективность новые агенты, позволяющие осуществлять терапию без использования ГКС или при минимизации их доз. В мультицентровых исследованиях 2-й и 3-й фаз изучали ибрутиниб (частичный ответ достигнут у 67% пациентов), руксолитиниб (показана лучшая доступность, минимальные побочные эффекты - миелотоксичность, риск ЦМВ-инфекции), итацитиниб, белумосудил (частичный ответ составляет 65%). Одобрены к широкому применению руксолитиниб, ибрутиниб, белумосудил [449].

Основной прогресс в лечении хронической РТПХ за последние 30 лет был связан с улучшением сопроводительной терапии [452]. Соответствующими рабочими группами при ВОЗ созданы специальные руководства по ведению данных пациентов, включая лечение симптомов, рекомендации для больных, профилактические мероприятия и должный мониторинг.