3.3 Лечение ОМЛ и транзиторного аномально миелопоэза у пациентов с синдромом Дауна

Дети с синдромом Дауна (ДС) имеют аномально высокий риск развития гемобластозов. Частота острого миелоидного лейкоза у детей с ДС выше в 150 - 400 раз, чем у пациентов без ДС. В то же время показатели выживаемости и прогноз у детей с ОМЛ-ДС значительно выше, чем у детей без ДС.

Миелопролиферативные заболевания, ассоциированные с синдромом Дауна, вследствие своих уникальных клинико-биологических признаков занимают отдельное место в последней классификации ВОЗ (2017 г.) и представлены транзиторным аномальным миелопоэзом (ТАМ) и ОМЛ. ТАМ встречается у 5 - 30% детей с ДС и ОМЛ, составляющим около 20% от всех ОМЛ.

Транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ), тразиторное миелопролиферативное расстройство, транзиторная лейкемия - это транзиторный клональный миелопролиферативный синдром, определяющими признаками которого является наличие повышенного количества бластных клеток в периферической крови, морфологически и иммунофенотипически относящихся к мегакариобластам, а также выявление приобретенной мутации в гене GATA1. Данный синдром характерен для новорожденных с синдромом Дауна. Частота выявления ТАМ у таких пациентов варьирует от 5 до 30%. По данным литературы, в 80% случаев ТАМ спонтанно разрешается в течение нескольких недель или месяцев после рождения (как правило до 6 месяцев). Но в 20 - 30% случаев может эволюционировать в ОМЛ.

Данный синдром чаще всего развивается в первые дни/месяцы жизни ребенка. Иногда может выявляться внутриутробно и приводить к внутриутробной гибели плода или смерти в периоде новорожденности. Клинические проявления ТАМ могут быть различны, от бессимптомных изменений в анализах крови до тяжелой диссеминированной лейкемической инфильтрации органов. Клинически выраженный ТАМ развивается у 10 - 30% пациентов.

Наиболее частыми проявлениями являются гепатоспленомегалия, желтуха, сыпь, перикардиальный/плевральный выпот, асцит, почечная недостаточность, гематологические нарушения (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, нейтрофилез, тромбоцитопения). Необходимо отметить, что нет специфических признаков, за исключением повышенного количества бластных клеток в крови > 20% и наличия мутации в гене GATA1. Примерно у 20% новорожденных нет ни клинических, ни гематологических проявлений ТАМ - это так называемый "молчащий" ТАМ.

В 15 - 20% случаев ТАМ может иметь тяжелое жизнеугрожающее течение, что требует проведения терапии низкими дозами цитарабина** в дозе от 0,5 до 2 мг/кг.

Манифестация ОМЛ у детей с ДС, как правило, приходится на первые 5 лет жизни, с пиком заболеваемости в 2 - 4 года. По данным литературы, дети с ОМЛ и ДС имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без ДС. При проведении химиотерапии сниженной интенсивности вероятность излечения ОМЛ составляет 80% и более. В то же время, стандартная интенсивная химиотерапия (с высокими дозами антрациклинов и "интенсивным" таймингом" индукции) ассоциирована у таких пациентов с высокой токсичностью и значительной смертностью от инфекционных осложнений [76, 77, 80].

У пациентов с синдромом Дауна может также развиваться миелодиспластический синдром (МДС), который характеризуется цитопенией и дисплазией в 1-ой или более клеточных линиях. У детей этот синдром представлен 2 формами: рефрактерной цитопенией и МДС с избытком бластов.

Совершенно очевидно, что МДС у пациентов с синдром Дауна неминуемо трансформируется в ОМЛ, в связи с чем таким пациентам необходимо проведение химотерапии (ХТ), аналогичной той, которую получают дети с ОМЛ-ДС [81].

Частота рецидивов у пациентов с ОМЛ-ДС низка и не превышает 8 - 10%. Однако при возникновении рецидива или рефрактерном течение заболевания терапевтические опции весьма ограничены (проведение ТГСК), а показатели выживаемости крайне неудовлетворительные. Показатели ОВ пациентов с СД и рецидивом ОМЛ не превышают 25% [76, 77, 80].

Таким образом, лечение ОМЛ/МДС у детей с синдромом Дауна должно быть основано на снижении дозы химиотерапевтических агентов, отсутствии интенсивного тайминга и оптимизации качества сопроводительной терапии.

В настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей с ДС не разработано. Зачастую для проведения терапии используется протокол ML-DS-2006.

В России применяются протоколы немецкой группы - BFM (Berlin-Frankfurt-M nster) - AML-BFM-98, AML-BFM-2004, ML-DS-2006. Трехлетняя выживаемость пациентов, получавших лечение в исследовании AML-BFM 98, составила 90%. В относительно недавнем международном мультицентровом исследовании ML-DS 2006, выполненном в период с 2006 по 2015 годы, в сравнении с исследованием AML-BFM 98 интенсивность терапии снижена за счет уменьшения кумулятивной дозы этопозида**, сокращения количества ЛП, а также отмены поддерживающей терапии. В результате проведенной терапии полная ремиссия достигнута у 85% детей. Несмотря на редукцию ХТ, показатели общей и бессобытийной выживаемости составили 89% и 87%, а кумулятивный риск рецидива/рефрактерности - 6%. Данные результаты оказались схожими с контрольной группой - BFM 98. Смертность, ассоциированная с терапией, составила 2,9% против 5%. Частота тяжелых инфекционных осложнений была снижена в исследовании ML-DS-2006 практически вдвое [82].

Пациентам с ОМЛ/МДС и ДС рекомендуется проведение терапии по протоколу ML-DS-2006. Терапия по протоколу для всех пациентов включает 4 цикла химиотерапии: индукцию ремиссии и 3 цикла консолидации.

- Рекомендуется всем пациентам с синдромом Дауна и ОМЛ терапия сниженными дозами химиопрепаратов по одной из указанных ниже схем терапии со стандартным таймингом, то есть необходимостью восстановления гемопоэза перед началом каждого цикла постремиссионной терапии [82, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Индукция ремиссии

AIE: [74, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м2/день в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 часов, начиная с утра 1 дня до утра 3 дня.

Цитарабин** 100 мг/м2 каждые 12 часов в виде 30-минутной в/в инфузии с 3 дня до 8 дня включительно (всего 12 доз);

#Идарубицин** 8 мг/м2/день в виде 4-часовой в/в инфузии в дни 3, 5 и 7, вводить непосредственно перед цитарабином** (всего 3 дозы);

#Этопозид** 150 мг/м2/день в виде одночасовой в/в инфузии каждые 24 часа в дни 6, 7 и 8 (всего 3 дозы), вводить до цитарабина**;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

Консолидация 1

цикл AI: [74, 181, 182]

Критерии начала химиотерапии: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 500 мг/м2/день в виде непрерывной 24-часововой в/в инфузии в дни 1 - 4 включительно (всего 96 часов);

#Идарубицин** 5 мг/м2 в виде 1-часовой в/в инфузии в день 3 и день 5 (2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Консолидация 2

haM: [68, 100, 181]

Критерии начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 1 г/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз);

#Митоксантрон** 10 мг/м2/день в виде 30-минутной в/в инфузии 1 раз в день в течение 2-х дней (всего 2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Консолидация 3

HA: [74, 181, 182]

Критерии начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3 г/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 12 часов в дни 1 - 3 включительно (всего 6 доз);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

В случае отсутствия #идарубицина** в клинике возможно применение #митоксантрона** (перерасчет с #идарубицином** 1:1) или даунорубицина** (соотношение 1:5).

Дозы цитарабина** для интратекального введения в зависимости от возраста

Комментарии: Для детей с массой тела 12 кг или возрастом < 1 года, дозы внутривенной химиотерапии должны рассчитываться в соответствии с массой тела (кг) ребенка, а не площадью поверхности тела.

- Рекомендуется всем новорожденным пациентам с ДС придерживаться следующей тактики ведения [82, 182]:

1. проведение общего (клинического) анализа крови с просмотром мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов с целью поиска и подсчета бластных клеток;

2. проведение визуального осмотра с целью выявления клинических проявлений;

3. при обнаружении повышенного количества бластных клеток в периферической крови или наличии клинических признаков необходимо:

- определить наличие тяжелых жизнеугрожающих симптомов;

- провести молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене GATA1 методом секвенирования.

4. При наличии жизнеугрожающих симптомов (лейкоцитоз > 100 тыс/мкл, конъюгированный билирубин > 83 ммоль/л, выраженная гепатоспленомегалия, водянка плода, плевральный/перикардиальный выпоты, почечная недостаточность, ДВС) - необходимо начать терапию низкими дозами цитарабина**.

5. При отсутствии тяжелой симптоматики - мониторинг до нормализации показателей кроветворения и последующее диспансерное наблюдение до 5 лет (ввиду риска развития ОМЛ).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)