- Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ. При наличии возможности - участие в клинических исследованиях [37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей не разработано. Без специфической химиотерапии все пациенты с ОМЛ умирают в течение 2 - 3 месяцев.

- Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ, которые не могут быть включены в клинические исследования, проведение курса индукции с последующей консолидацией и, для пациентов высокой группы риска, трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) (см. приложение А3.2) [1, 2, 38 - 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: начало терапии - это курс индукции ремиссии, состоящей из базовых препаратов, эффективных в отношении ОМЛ (цитарабин**, антрациклины и этопозид**). После достижения ремиссии и восстановления гемопоэза следует короткая (не более 3 курсов) консолидирующая терапия, основанная на высоких дозах цитарабина** 2000 - 3000 мг/м² каждые 12 часов.

При наличии HLA-совместимого родственного донора все пациенты высокой группы должны быть трансплантированы в первой ремиссии после трех блоков консолидирующей терапии. Пациенты, относящиеся к группе высокого риска, должны получить трансплантацию от HLA совместимого родственного или неродственного донора, или от альтернативного донора (гаплоидентичного).

Алло-ТГСК проводится только в специализированных центрах, куда информация о пациентах должна направляться заблаговременно. Заявку на проведение ТГСК в трансплантационный центр следует подавать сразу же после констатации у пациента высокого риска или наличия HLA идентичного родственного донора.

- Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ с целью достижения ремиссии проведение индукции ремиссии согласно одной из представленных ниже схем [39, 68, 70, 92, 104, 181, 182]:

1. AIE (Цитарабин**, #Идарубицин**, Этопозид**) [68, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м2 в сутки дни 1 - 2 постоянной инфузией

Цитарабин** 100 мг/м2 30-минутной инфузией каждые 12 часов дни 3 - 8 постоянной инфузией

#Идарубицин** 12 мг/м2 в сутки 4-х часовой инфузией дни в течение 3-х дней (в зависимости от предписанного протоколом терапии)

#Этопозид** 150 мг/м2 1-часовой инфузией дни 6,7,8

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

2. АМ42Е (Цитарабин**, #Митоксантрон**,Этопозид**) [182]

Цитарабин** 100 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 - 7

#Митоксантрон** 14 мг/м2 в сутки 1-х часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

#Этопозид** 100 мг/м2 1-часовой инфузией дни 5,6,7 (всего 3 дозы)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3. АМ36Е (Цитарабин**, #Митоксантрон**,Этопозид**) - для пациентов с ОМЛ c inv16 [182]

Цитарабин** 100 мг/м² 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 - 7

#Митоксантрон** 12 мг/м² в сутки 1-х часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

#Этопозид** 100 мг/м2 1-часовой инфузией дни 5,6,7 (всего 3 дозы)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

4. ADE (Цитарабин**, Даунорубицин**,Этопозид**) (уровень доказательности 4С) [69]

Цитарабин** 100 мг/м2, в/в 2 раза в сутки в 1 - 10-й дни, всего 20 доз в 1 цикл, далее в 1 - 8 дни, всего 16 доз

Даунорубицин** 50 мг/м2, дни 1, 3 и 5

#Этопозид** 100 мг/м2, дни 1 - 5

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

5. ADEGO (Цитарабин**, Даунорубицин**, Этопозид**, Гемтузумаб озогамицин) - для пациентов с ОМЛ с inv16 (CBF::MYH) и t(8;21) (RUNX1::RUNX1T) [104, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м² 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 - 10

Даунорубицин** 50 мг/м² в сутки дни 2, 4, 6

Этопозид** 100 мг/м² в сутки дни 2 - 6

Гемтузумаб озогамицин 3 мг/м² 2-х часовой инфузией день 6

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При отсутствии одного из антрациклиновых препаратов осуществляется замена на альтернативный, имеющийся в наличии препарат, в эквивалентных миелотоксических дозах: #идарубицин**: #митоксантрон** 1:1, #идарубицин**: даунорубицин** 1:5, даунорубицин**: #митоксантрон** 5:1. При замене #митоксантрона** на #идарубицин** в цикле АМ42Е доза разовая доза #идарубицина** составляет 12 мг/м2

- Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ после окончания индукции ремиссии с целью консолидации ремиссии проведение консолидационной терапии в количестве 3 - 4 курсов, основанной на высоких дозах цитарабина** (см. схемы ниже) [62, 68, 70, 72, 74, 99 - 103, 174, 175, 178, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Схемы консолидации:

Курс 1 проводится по одной из следующих схем:

1. НАМ 30 [72,175, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м2 1-часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

2. HAM 20 [96, 175, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 всего 6 доз

#Митоксантрон** 10 мг/м2 30-минутной инфузией дни 4, 5, всего 2 дозы

3. HA (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [74, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

4. AI [68, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м2 в сутки 96-часовой инфузией дни 1,2,3,4

#Идарубицин** 7 мг/м2 60-минутной инфузией дни 3,5 всего 2 дозы

Курс консолидации 2 проводится по одной из следующих схем:

1. haM [68,175, 181, 182]

#Цитарабин** 1000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

2. AI (для получивших HAM 20 в курсе) [68, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м2 в сутки 96-часовой инфузией дни 1,2,3,4

#Идарубицин** 7 мг/м2 60-минутной инфузией дни 3,5 всего 2 дозы

3. НАЕ [68, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м2 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

4. haM24 (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [70, 175, 181, 182]

#Цитарабин** 1000 мг/м2 2-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3,4 всего 8 доз

#Митоксантрон** 12 мг/м2 60-минутной инфузией дни 3,4 всего 2 дозы

Режим MidAC очень токсичен для консолидации, сумарная доза митоксантрона в этом режиме 50 мг, что составляет 250 мг при пересчете на даунорубицин.

5. FLA (для пациентов высокого риска, для которых запланирована ТГСК) [99,103, 181, 182]

#Флударабин** 30 мг/м2 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина** и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Режим FLA может применяться как с антрациклином, так и без него

Цитарабин** 2000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз

6. haMGO (для пациентов с ОМЛ с inv 16 и t(8;21) [183]

#Цитарабин** 1000 мг/м2 2-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 4-х дней (всего 8 доз)

#Митоксантрон** 12 мг/м2 60-минутной инфузией в дни 3 - 6 (всего 4 дозы)

Гемтузумаб озогамицин 3 мг/м2 2-х часовой инфузией однократно в день 7

Для пациентов с inv(16) и t(8;21) суммарная доза митоксантрона 48 мг в постиндукционной терапии слишком токсична, поэтому доза снижена до 24 мг.

Курс консолидации 3 проводится по одной из следующих схем:

1. НАЕ [68,97, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м2 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

2. haM [181]

#Цитарабин** 1000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

3. HA (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [74, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

4. AI [101, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 4 дней (всего 8 доз)

#Идарубицин** 7 мг/м2 60-минутной инфузией в дни 3, 5 всего 2 дозы

Курс консолидации 4 (если последний предусмотрен протоколом) проводится по схеме:

1. НАЕ [101, 102, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид** 125 мг/м2 1-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

Комментарии: При необходимости очередность циклов консолидации может меняться.

- Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при невозможности проведения интенсивной ПХТ проведение молекулярной целенаправленной (таргетной) терапии, состоящей из #Венетоклакс** (дозы см. Таблица 1) в сочетании с #децитабином или без него. [84, 86, 87, 98, 184, 185]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности - 4)

Комментарии: #Венетоклакс** назначается в виде таблеток по 50мг и/или 100 мг с первого дня курса, 1 раз в сутки в постепенно повышающихся дозах во избежании синдрома опухолевого лизиса, описанного при терапии пациентов с ХЛЛ. Целевая суточная доза достигается на 3-й день приема (дозы см. Таблица 1). Длительность приема #венетоклакса** составляет 28 дней у детей, которым невозможно проведение индуктивной химиотерапии в связи с тяжелым соматическим состоянием (течение тяжелого инфекционного процесса, нарушение мозгового кровообращения, искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия, острая сердечная и сосудистая недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность).

С целью достижения более глубокой и качественной ремиссии #венетоклакс** назначается с 16 дня от начала индукции в течение 14 дней после окончания индукции ремиссии.

Таблица 1. Расчет дозы #венетоклакса** в зависимости от массы ребенка

Модификация дозы #венетоклакса** при одновременном приеме препаратов, влияющих на его метаболизм.

#Децитабин назначается в дозе 5 мг/м2 в дни 1,3,5,8,10,12,15,17,19,22,24 и 26 каждого цикла подкожно. Рекомендуется местное обезболивание кремом, содержащим фиксированную комбинацию лидокаин+прилокаин накладываемым за 2,5 часа до п/к инъекции. Введение первых 6 доз #децитабина является обязательным. При развитии аплазии кроветворения ко дню 15, фебрилитете и полной редукции бластоза - следующие 6 введений можно не проводить. Прием #венетоклакса** продолжается все 28 дней цикла [84, 86, 98].

- Рекомендуется с целью достижения более глубокой ремиссии после курса индукции ремиссии проведение эпигенетической терапии, состоящей из #Вальпроевой кислоты**, полностью транс-ретиноевой кислоты (#Третиноин** или ATRA), #децитабин (если данную опцию предусматривает протокол лечения) [90].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: #Вальпроевая кислота** при лечении больных ОМЛ применяется, как препарат деметилирующий ДНК посредством ингибирования гистондеацетилазы. Назначается с первого дня химиотерапии на протяжении всего курса терапии в дозе 50 мг/кг ежедневно на протяжении всей терапии per os.

#Третиноин** в сочетании с #вальпроевой кислотой** потенцирует действие последней и назначается в дозе 45 мг/м2 ежедневно первые 42 дня, далее в течение 14 дней начиная с первого дня каждого последующего курса консолидации [89 - 91].

#Децитабин назначается в режиме "окна" на 5 дней в дозе 20 мг/м2[90].

- Рекомендуется всем пациентам, получающим терапию по поводу ОМЛ, выполнение спинномозговой пункции и интратекальная терапия (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) (см. приложение А3.2) [1,2,38 - 40].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: при инициальном лейкоцитозе 100х109/л и более люмбальная пункция проводится не в первый день индукции, а только после редукции лейкоцитов до уровня 50х109/л - во избежание получения ложного диагноза нейролейкоза из-за контаминации ликвора бластами периферической крови и из-за риска кровотечения в спинномозговой канал вследствие коагулопатии [1].

- Рекомендуется проведение интратекальной терапии состоящей из интратекальных введений цитарабина** в возрастной дозировке (см. табл. 2). [41]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Дозы цитарабина** для интратекального введения в зависимости от возраста [41].

Профилактическая терапия (без инициального поражения ЦНС): интратекальные введения цитарабина (5 введений): одно введение перед началом каждого блока терапии и после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза еще 2 введения с интервалом в 1 месяц.

Терапия при инициальном поражении ЦНС: интратекальные введения цитарабина** проводятся 1 раз в неделю до тех пор, пока ликвор не будет санирован, но не менее 3 раз. Затем введения цитарабина** в спинномозговой канал продолжаются по такой же схеме, как в профилактическом лечении, то есть перед началом каждого блока химиотерапии и после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза еще 2 введения с интервалом в 1 месяц.

- Рекомендуется пациентам старше 3 лет с ОМЛ с inv (16) без первичного поражения ЦНС в рамках проведения модификаций протокола BFM-2004 может проводиться дистанционная прецизионная лучевая терапия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе с фокусировкой при поражении центральной нервной системы и головного мозга СОД 12 Гр (по решению консилиума) [42].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: профилактическое краниальное облучение проводится как минимум через 4 недели после окончания последнего блока при восстановлении гемопоэза. Два последних введения цитарабина** должны быть проведены во время облучения с интервалом 2 недели.

- Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ старше 3 лет с первичным поражением ЦНС, которые не достигли санации ликвора после 3 интратекальных введений цитарабина**, дистанционная прецизионная лучевая терапия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе с фокусировкой при поражении центральной нервной системы и головного мозга СОД 18 Гр (по решению консилиума) [38, 43 - 46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: краниальное облучение проводится при помощи линейного ускорителя. При этом в поле облучения должен попасть весь нейрокраниум, включая верхнюю часть шейного отдела позвоночника до C2 включительно, ретробульбарное пространство и все основание черепа, особое внимание следует уделить средней мозговой ямке, часто оказывающейся лежащей глубже общего уровня; попадание в область облучения челюстных суставов не должно влиять на конфигурацию поля. Ежедневная разовая доза составляет 1,5 Гр, таким образом в течение недели пациент получает 7,5 Гр. Общая продолжительность облучения составляет от 2 до 3 недель. Спинальное облучение не производится никому. Пациентам, которым планируется ТГСК, облучение и 2 последних интратекальных введения цитарабина** проводятся после трансплантации по решению консилиума.

- Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ после завершения индукционной и консолидационной терапии по протоколу BFM-2004 или следующих версий (см. приложение А3.2), рассмотреть вопрос о проведении поддерживающей терапии с учетом возможной пользы и риска для пациента целью которой является дополнительное закрепление достигнутой ремиссии [1, 2, 33, 46, 48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: этап поддерживающей терапии начинается после восстановления гемопоэза после последнего курса химиотерапии. Меркаптопурин** назначается в стартовой дозе 50 мг/м2 внутрь ежедневно, цитарабин** в дозе 40 мг/м2 1 раз в день подкожно x 4 дня каждого месяца. Длительность поддерживающей терапии - 12 месяцев [38, 47].

Ценность поддерживающей терапии после высокоинтенсивной "блоковой" терапии, согласно данным проведенных исследований, сомнительна. Более того, есть данные о негативном влиянии поддерживающей терапии на общую выживаемость [33, 48]