3.2 Терапия рецидивов и резистентных (рефрактерных) форм ОМЛ

- Рекомендуется пациентам с первичной рефрактерностью ОМЛ (недостижение полной ремиссии после курса индукции) и при развитии рецидива ОМЛ переводить на терапию высокими дозами цитарабина** в дозе 2 г/м2 ежедневно в виде внутривенной инфузии в течение 4 часов, начиная через 4 часа после завершения инфузии флударабина (пять доз со 2-го по 6-й день) и #флударабином** в дозе 30 мг/м2 ежедневно (максимальная доза 50 мг) в виде 30-минутной внутривенной инфузии (пять доз со 2-го по 6-й день), и #идарубицином** вводили в дозе 8 мг/м2 ежедневно внутривенно в течение 1 часа в дни 4, 5 и 6 (три дозы), начиная за 1 час до введения флударабина и цитарабина по решению консилиума. [49, 85, 103, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется всем пациентам c рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ рекомендуется проведение одной из схем интенсивной высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) решением врачебной комиссии медицинской организации с целью получения полной ремиссии и последующим выполнением алло-ТГСК (см. приложение А3.2) [48]. Схема профилактики РТПХ/ выбор донора, сопроводительная терапия манипуляции с трансплантатом определяются трансплантационным центром [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Лечение пациентов при рефрактерности или рецидиве ОМЛ, схемы терапии.

1. FLAIda [85, 103, 181, 182]

#Флударабин 30 мг/м2 30-минутной инфузией дни 1, 2, 3, 4, 5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Цитарабин** 2000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1, 2, 3, 4, 5 всего 10 доз

#Идарубицин** 10 мг/м2 60-минутной инфузией в дни 1, 3, 5

(при отсутствии идарубицина может быть применен #митоксантрон** 10 мг/м2 в/в в течение 60 минут в дни 1, 3, 5 - курс FLAM)

2. FLA [99, 103, 181, 182]

#Флударабин 30 мг/м2 30-минутной инфузией дни 1, 2, 3, 4, 5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Цитарабин** 2000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1, 2, 3, 4, 5 всего 10 доз

- Пациентам с ОМЛ с рецидивами и рефрактерностью к терапии при невозможности проведения интенсивной химиотерапии рекомендуется проведение молекулярной целенаправленной (таргетной) терапии, состоящей из #Венетоклакса** и деметилирующего агента #децитабина. [98, 184, 185]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности - 4)

Комментарии: #Венетоклакс** назначается в дозе 400 мг однократно в сутки перорально. Длительность приема #венетоклакса** составляет 28 дней у детей, которым невозможно проведение индуктивной химиотерапии в связи с тяжелым соматическим состоянием (течение тяжелого инфекционного процесса, нарушение мозгового кровообращения, искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия, острая сердечная и сосудистая недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность).

Модификация дозы #венетоклакса** при одновременном приеме препаратов, влияющих на его метаболизм.

#Децитабин назначается в дозе 20 мг/м2 в дни 3 - 10 каждого цикла внутривенно. Введение первых 6 доз #децитабина является обязательным. При развитии аплазии кроветворения ко дню 15, фебрилитете и полной редукции бластоза - следующие 6 введений можно не проводить. Прием #венетоклакса** продолжается все 28 дней цикла.

Препарат #Венетоклакс** в комбинации с #Децитабином (Вен + Дец) показан для лечения детей с рецидивами, рефрактерными формами ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний [84, 86, 87, 98, 184]

Для проведения гемотрансфузионной терапии у пациентов после терапии #флударабином должны быть использованы облученные препараты крови.

При достижении ремиссии необходимо проведение курса аналогичной терапии без антрациклина и далее - проведение аллогенной трансплантации от HLA-геноидентичного или альтернативного донора. До начала химиотерапии рефрактерного или рецидивного ОМЛ необходимо проведение HLA-типирования пациента, сиблингов и родителей и направить данные в трансплантационный центр.

- Рекомендуется в качестве таргетной терапии у детей с мутацией гена FLT3-ITD применение #сорафениба** и #гилтеритиниба [51, 180]

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #сорафениб** in vitro вызывает угнетение фосфорилирования внутрицитоплазматической части ITD-Flt-3 рецептора; появилось сообщение об успешном применении #сорафениба** 300 мг/м2 ежедневно в течение 47 дней с последующей поддерживающей терапией #сорафенибом** 170 мг/м2 ежедневно у пациента с экстрамедуллярным рецидивом ОМЛ после алло-ТГСК [50, 51]. Данные проспективных проведенных рандомизированных исследований ингибиторов ITD-Flt-3 (мидостаурин**, гилтеритиниб) в первой линии терапии у детей ожидают публикации.

- Пациентам с ОМЛ с рецидивами и рефрактерностью к терапии в качестве альтернативной терапевтической опции с целью достижения ремисии рекомендуется индукции с использованием следующей схемы: #кладрибин** (9 мг/м2 в течение 5 дней) с цитарабином** (500 мг/м2 в течение 5 дней), после чего еще 2 курса DAV (даунорубицин** 30 мг/м2 в 1 - 3 дни 72-часовая инфузия, цитарабин** 250 мг/м2 в 1 - 5 дни 120-часовая инфузия, #этопозид** 200 мг/м2 в 4 и 5 дни 48-часовая инфузия) [52].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)