3.2. Первая линия лечения ХЛЛ

Выбор терапии первой линии зависит от наличия факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p или мутации TP53, комплексный кариотип, вариант без мутаций IGVH), сопутствующих заболеваний и в меньшей степени от календарного возраста.

Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p и мутациями TP53. Делеция 17p выявляется до начала терапии 1-й линии у 7% пациентов. Большинство пациентов с делецией 17p, выявляемой более, чем в 20% клеток одновременно имеют мутации TP53. Кроме того, 5 - 7% имеют только мутации TP53, без делеции. Особую группу составляют пациенты с комплексным кариотипом. Сегодня доказано, что комплексный кариотип является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов, получающих иммунохимиотерапию. Так, в проспективном исследовании пациентов с ХЛЛ, получавших схемы первой линии на основе хлорамбуцила**, Herling и соавт. показали, что комплексный кариотип (n = 30 из 154, 19,5%) ассоциировался с более короткой общей выживаемостью в многовариантном анализе (P = 0,004) [81]. Le Bris и соавт. обнаружили, что комплексный кариотип был связана с более короткой БПВ и 5-летней ОВ в когорте пациентов с ХЛЛ, получавших FCR первой линии [82]. В эру таргетной терапии комплексный кариотип приобретает еще более важное значение: при значительном увеличении БПВ и ОВ в общей группе больных, прогноз у пациентов с КК значимо отличается в худшую сторону [22, 83].

На сегодня нет убедительных данных о превосходстве какого либо, режима терапии у пациентов с КК, однако наилучшие результаты достигаются у пациентов, получающих комбинированную терапию ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклаксом** [84].

При выборе терапии 1 линии пациенты могут быть распределены на 4 группы.

1. К 1-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 и/или комплексным кариотипом независимо от возраста и коморбидности. Терапией выбора у этих пациентов является применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (BTK): акалабрутиниб** в монотерапии или в комбинации с #обинутузумабом** [21], #занубрутиниб в монотерапии [30, 31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32 - 35], венетоклакс** в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) [23, 24, 36, 37] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Использование венетоклакса** в комбинации с #обинутузумабом** возможно, но число рецидивов в течение 5 лет будет значительно больше [22]. Согласно данным пулированного анализа 4 исследований, при назначении ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) в монорежиме или в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство в первой линии пациентам с делецией 17p или мутациями TP53 4-летняя БПВ и ОВ составляют 79% и 88%, соответственно [85]. По данным большого Итальянского исследования, у пациентов с аберрациями TP53, получающих терапию ибрутинибом** в 1 линии, 2-летнее время до отмены терапии составило 63.4%, а общая выживаемость 82.6% [87]. В связи с этими данными проведение аллогенной трансплантации в качестве консолидации ремиссии после терапии ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) в 1 линии не целесообразно. Терапия продолжается до прогрессии. При развитии прогрессии целесообразно переключение на венетоклакс**-содержащий режим и проведение аллогенной трансплантации при наличии возможности. При возможности, всем пациентам необходимо исследование комплексного кариотипа. Комплексный кариотип является независимым предиктором прогноза у пациентов, получающих ибрутиниб**. В этой подгруппе больных оптимальной комбинацией является венетоклакс** в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) [23, 24, 36, 37], могут быть эффективными акалабрутиниб** +/-#обинутузумаб** [21], венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом** [22], #занубрутиниб в монотерапии [30, 31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32 - 35] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Применение конечной терапии (венетоклакс** + #обинутузумаб**) должно рассматриваться в индивидуальном порядке с учетом возможного прогноза и риска прогрессирования заболевания. В подгруппе пациентов с комплексным кариотипом комбинация #венетоклакса** и ибрутиниба** может рассматриваться как подготовка к трансплантации, так как позволяет достичь неопределяемой МОБ и/или ПР у значительного числа пациентов.

2. К 2-й группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе менее благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ без мутаций IGHV. В этой подгруппе пациентов высокую эффективность продемонстрировали таргетные препараты: акалабрутиниб** +/- #обинутузумаб** [21], венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом** [22], #занубрутиниб в монотерапии [30, 31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32 - 35] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Высокого числа достижения МОБ-негативного статуса можно ожидать при использовании венетоклакса** с обинутузумабом** [22]. Ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) и ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) обладают иным профилем токсичности, по сравнению с химиотерапией, поэтому могут использоваться независимо от возраста. У молодых пациентов предпочтительна терапия с фиксированной длительностью и достижение МОБ-негативной ремиссии. В связи с этим, оптимальными режимами являются схемы с венетоклаксом** в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. У пожилых пациентов возможно использование постоянной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности.

3. К третьей группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ с мутациями IGHV. Большинство этих пациентов достигают длительной ремиссии после иммунохимиотерапии. Поэтому у этих пациентов иммунохимиотерапия остается основным выбором. FCR-содержащие схемы значительно хуже переносятся пожилыми пациентами, в связи с чем в этой группе принципиально выделение подгрупп молодых и пожилых пациентов.

3.1. У молодых пациентов (моложе 65 лет) без значимой коморбидности с мутированным вариантом IGHV предпочтительна курсовая иммунохимиотерапия режимами FCR или BR.

3.2. У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет), имеющих значимую коморбидность, могут использоваться режимы хлорамбуцил** + обинутузумаб**, BR, низкоинтенсивные FCR-подобные режимы [38, 39].

4. К 4 группе относятся очень пожилые пациенты, со старческой немощностью и гериатрическими синдромами, деменцией, пациенты с неконтролируемыми органными недостаточностями. В этой группе больных цель терапии исключительно паллиативной.

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ с наличием делеции 17p и/или мутации TP53 и/или наличием комплексного кариотипа, независимо от возраста и коморбидности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется таргетная терапия по одной из следующих схем (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):

- акалабрутиниб** в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с #обинутузумабом** 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8 - 15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3 - 7), цикл возобновляется на 29 день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [21];

- #венетоклакс** + ибрутиниб**: ибрутиниб** в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, #венетоклакс** в комбинации с ибрутинибом** с 1 дня 4 цикла ибрутиниба** в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза #венетоклакса** 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом** в течение 12 циклов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [23, 24]; Эта схема наиболее предпочтительна у пациентов с комплексным кариотипом.

- венетоклакс** + #обинутузумаб**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22 - 28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1 - 7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8 - 14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15 - 21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22 - 28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3 - 6 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [22];

- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30, 31];

- ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [34, 40].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности с делецией del(17p) и комплексным кариотипом после терапии акалабрутинибом**, венетоклаксом**, #занубрутинибом или ибрутинибом** и при достижении полной ремиссии в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом** или акалабрутинибом** или достижение МОБ-негативной ремиссии на венетоклаксе**.

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ, не имеющим аберраций TP53 и комплексного кариотипа, с вариантом ХЛЛ без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

- венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22 - 28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1 - 7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8 - 14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15 - 21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22 - 28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + #обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3 - 6 [22];

- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [30, 31];

ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессирования или непереносимой токсичности: ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2 - 6) [32, 34, 40].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При отсутствии возможности обеспечения ингибиторами антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) или ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) пациентам с вариантом ХЛЛ без мутаций IGHV возможно проведение иммунохимиотерапии (FCR, RB, FCR-Lite, хлорамбуцил**, в том числе, в сочетании с ритуксимабом** или обинутузумабом**) [44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек), с мутированным вариантом IGHV, без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии:

- FCR: (ритуксимаб** - 1 цикл: 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап. или #ритуксимаб** 1600 мг п/к, день 1; #флударабин** - 25 мг/м² в/в кап., дни 1 - 3; #циклофосфамид** - 250 мг/м² в/в кап., дни 1 - 3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [46 - 48];

- RB (ритуксимаб** - 1 цикл: 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап.; #бендамустин** - 90 мг/м² в/в кап., дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [38, 49];

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65 - 70 лет, тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции, с мутированным вариантом IGHV, без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется проведение 1-й линии проведение терапии по одной из следующих схем цитостатической терапии в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (препараты перечислены в алфавитном порядке) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

- #бендамустин** 90 мг/м² в/в кап., дни 1, 2 +/- ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [38, 48 - 50];

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

режим FCR-Lite (ритуксимаб** - 1 цикл: 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап.; #флударабин** - 20 мг/м² внутрь, дни 1 - 3; #циклофосфамид** - 150 мг/м² внутрь, дни 1 - 3. Лечение возобновляется на 29-й день), всего 6 циклов [44,51];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- #хлорамбуцил** 10 мг/м² внутрь, дни 1 - 7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [53];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- #хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + #обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2 - 6). Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам старше 75 - 80 лет с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ и невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, некупируемыми органными недостаточностями, деменцией и гериатрическими синдромами рекомендованы наименее токсичные варианты терапии [44, 45]:

- Наилучшая сопроводительная терапия, включающая гемотрансфузии по показаниям, назначение антибактериальных препаратов системного действия с лечебной и профилактической целью, назначение колониестимулирующих факторов.

- монотерапия #хлорамбуцилом** 70 мг/м² внутрь ежедневно в течение 2 - 4 нед. с последующим подбором дозы [55];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- монотерапия CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами - ритуксимаб** в соответствующей зарегистрированной инструкции дозировке [56];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

3.1. Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ 3.3. Выбор терапии рецидива ХЛЛ (2 и последующие линии)