Приложение А3.3

ИММУНОТЕРАПИЯ
ДИНУТУКСИМАБОМ БЕТА. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ [87]

Перед началом каждой инфузии проводится премедикация:

1. Габапентин [87].

Пациент должен получить первую дозу в 10 мг/кг/сут за 3 дня до начала инфузии динутуксимаба бета.

1-й день - 10 мг/кг/сут 1 раз в день р.о.

2-й день - 20 мг/кг/сут на 2 приема р.о.

3-й день - 30 мг/кг/сут на 3 приема р.о.

Максимальная однократная доза габапентина составляет 300 мг.

Суточная доза габапентина повышается до 2 x 10 мг/кг/сут перорально на следующий день и до 3 x 10 мг/кг/сут перорально в день перед началом инфузии динутуксимаба бета и далее.

Пероральный габапентин следует постепенно отменить после прекращения внутривенной инфузии антител (и начать за три дня до следующего цикла иммунотерапии); возможно продолжить прием габапентина на протяжении всех 5 циклов иммунотерапии, в этом случае габапентин следует отменить в последний день последнего введения динутуксимаба бета.

2. Опиоиды [87].

Из-за сильной висцеральной и нейропатической боли опиоиды являются стандартным обезболиванием при инфузии динутуксимаба бета.

Нежелательные эффекты при введении опиоидов - угнетение дыхания, тошнота, рвота, запоры, кожный зуд, задержка мочи, сниженный порог развития судорожных приступов.

Безопасность и эффективность непрерывного внутривенного введения опиоидов для лечения боли хорошо известны для всех возрастных групп.

Риск формирования зависимости классифицируется как низкий.

Терапия опиоидами является стандартной сопроводительной терапией при введении динутуксимаба бета.

Первый день инфузии и первый курс терапии обычно требуют более высоких доз морфина, чем последующие дни и курсы.

- Введение морфина** начинается за 2 часа до начала инфузии динутуксимаба бета в дозе 0,02 - 0,05 мг/кг/ч.

- После этого, одновременно с инфузией динутуксимаба бета рекомендуется введение морфина** со скоростью 0,03 мг/кг/ч. При необходимости возможно дополнительное болюсное введение препарата - 0,02 мг/кг/дозу.

- При непрерывном введении динутуксимаба бета, в зависимости от восприятия боли пациентом, у части пациентов возможна отмена морфина** в течение 3 - 5 дней путем прогрессивного снижения скорости его введения (например, до 0,02 мг/кг/ч, 0,01 мг/кг/ч, 0,005 мг/кг/ч).

- Если непрерывная инфузия морфина** требуется более 5 дней, необходимо постепенное снижение скорости введения препарата на 20% в сутки.

- Последующие циклы иммунотерапии следует начинать с внутривенного морфина, включая нагрузочную дозу, до тех пор, пока не будет установлен безопасный и хорошо переносимый режим лечения боли для отдельного пациента. При хорошей переносимости и отсутствии болевого синдрома 3 - 5-й курс иммунотерапии можно проводить без морфина**.

При умеренной нейропатической боли может использоваться пероральный трамадол**.

Другие обезболивающие средства, которые могут применяться:

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [87].

- парацетамол**. Анальгетическая активность ниже, чем у НПВС. При использовании необходимо учитывать низкую обезболивающую активность и узкий терапевтический диапазон. Рекомендуемые дозировки: согласно национальным рекомендациям

Парацетамол: 10 - 15 мг/кг каждые четыре-шесть часов либо перорально (максимум 90 мг/кг/24 часа), либо внутривенно (максимум 60 мг/кг/24 часа).

- ибупрофен**. Имеет более длительный период действия (8 часов).

- метамизол натрия. Из-за его спазмолитических свойств метамизол натрия особенно подходит для купирования висцеральной боли или спастической боли. Более полезным, чем повторные короткие вливания, является длительная инфузия с дозой 2,5 - 3,0 мг / кг / ч, всегда с тщательным контролем значений артериального давления. Рекомендуемые дозировки: Метамизол натрия 10 мг/кг каждые 6 часов или продленная инфузия в дозе 2,5 - 3,0 мг/кг/ч.

3. Премедикация антигистаминными средствами [87].

(например, #дифенгидрамином**) должна выполняться в виде внутривенных инъекций примерно за 20 минут до начала каждой инфузии динутуксимаба бета. Рекомендуется повторять введение антигистаминных средств через каждые 4-6 часов по мере необходимости во время инфузии динутуксимаба-бета.

Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет анафилактических и аллергических реакций, особенно во время первого и второго курсов терапии.

#Дифенгидрамин** - 0,5 - 1,0 мг/кг в\в или перорально до начала лечения и затем каждые 4 часа.

Цетиризин (таб. 10 мг) по 5 мг один раз в день (дети < 30 кг) и 5 мг два раза в день (дети > 30 кг)

Диметинден 0,1 мг/кг в\в.

Другая сопроводительная терапия [87]:

Для предупреждения и купирования потенциальных побочных эффектов неселективных НПВС в качестве ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) типа I и II и его влияния на агрегацию тромбоцитов (повышенный риск геморрагических осложнений, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) показано назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) или антагонистов Н2-рецепторов в соответствии с национальными рекомендациями.

Например, Омепразол 1 мг/кг/день р.о. или в\в.

Для купирования тошноты и рвоты индуцированной морфином:

- ондансентрон** - 5 мг/м² день р.о. или в\в

Во время лечения в палате больного должны находиться следующие лекарственные препараты:

1. Доступ к кислороду (маска)

2. Внутривенные антигистаминные средства, адреналин** и преднизолон** для внутривенного введения должны быть в непосредственной доступности у постели больного в целях ведения при угрожающих жизни аллергических реакциях. Рекомендуется вводить препараты для лечения аллергических/анафилактических реакций, в том числе преднизолон**, внутривенно болюсно; адреналин** вводится внутривенно болюсно через каждые 3-5 минут по мере необходимости, в зависимости от клинического ответа. При реакции гиперчувствительности со стороны бронхов и/или легких рекомендуется ингаляция адреналина**, которую следует повторять через каждые 2 часа в зависимости от клинического ответа.

Наблюдение за больным во время введения препарата динутуксимаба бета

- Пульсоксиметрия 24 часа все дни инфузии

- Контроль артериального давления (АД): каждые 10 мин. первые 30 мин. введения, затем каждые 30 мин.

Показания для прекращения терапии динутуксимабом бета.

Терапию динутуксимабом-бета следует окончательно отменить при развитии следующих проявлений токсичности:

При этом пациенты должны продолжить получать дифференцировочную терапию #изотретионином (в случае решения о ее назначении).

- Аллергические реакции - бронхоспазм 3 степени тяжести и анафилаксические реакции 4 степени тяжести.

- Сывороточная болезнь 3 степени тяжести.

- Некупирующаяся нейропатическая боль 4 степени тяжести, не отвечающая на введение в/в наркотических средств и другие лекарственные средства, включая инфузии лидокаина.

- Нейротоксичность: 1) сенсорные изменения 3 степени тяжести, мешающие ежедневной деятельности длительностью более 2 недель после завершения введения динутуксимаба бета; 2) объективные моторные нарушения; 3) офтольмалогическая токсичность 3 степени тяжести (т.е. субтотальная потеря зрения по шкале токсичности).

- Гипонатриемия 4 степени тяжести (<120 мэкв/л), несмотря на адекватную коррекцию внутривенными растворами; гипонатриемия с наличием симптомов, персистирующая более 48 часов с уровнем натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л.

- Синдром повышенной проницаемости капилляров, который рецидивирует (3 степени тяжести) или достигает 4 степени тяжести (требуется вентиляционная поддержка).

- Кожная токсичность 4 степени тяжести

- Гипотензия - гипотензия 4 степени тяжести, не отвечающая на проводимую сопроводительную терапию и/или требующая проведения ИВЛ; повторные эпизоды развития гипотензии 3 степени тяжести, не отвечающие на введение болюсов кристаллоидных растворов.

- Кардиотоксичность 3 степени тяжести и выше.

Модификация дозы динутуксимаба бета в зависимости от проявлений побочных эффектов

Общие симптомы и лихорадка

Повышение температуры > 37 °C следует купировать возрастными дозами парацетамола и НПВП. Стойкое повышение температуры более > 38 °C может быть купировано физическими методами охлаждения и ибупрофеном (при достаточном количестве тромбоцитов). Допускается использование других жаропонижающих средств, за исключением стероидов. Лихорадка не является основанием для модификации дозы динутуксимаба бета за исключением случаев, когда температура не превышает 40 °C и сохраняется более 6 часов, несмотря на проводимую антипиретическую терапию. В этом случае введение препарата прерывается.

Если у пациента развиваются конституционные симптомы или лихорадка 4 степени тяжести, несмотря на адекватную сопроводительную терапию, однако, симптомы разрешаются до 1 степени тяжести, введение динутуксимаба бета может быть возобновлено в дозе 50% от предшествующей дозы на протяжении всей последующей терапии.

Лихорадка 3 степени тяжести не требует коррекции дозы динутуксимаба бета при условии тщательного динамического наблюдения и при согласии родителей пациента.

Гипотензия:

В случае развития гипотензии 3 - 4 степени тяжести, не отвечающей на введение 20 мл/кг 0,9% раствора хлорида натрия проводится следующая модификация доз препарата:

Изменения дозы динутуксимаба бета в ходе текущего курса иммунотерапии:

- Прекратить инфузию динутуксимаба бета. Поддерживать АД с помощью в\в введения жидкостей и при необходимости вазопрессоров.

- Если гипотензия разрешается до уровня 1 степени тяжести с помощью болюсного введения жидкостей, можно возобновить инфузию антител с 50% скоростью через 1 час для того, чтобы завершить введение всей назначенной дозы динутуксимаба бета.

- Если развитие гипотензии 3 степени тяжести повторяется на введение антител, требуется прекращение введения динутуксимаба бета и в дальнейшем пациент исключается из настоящего протокола.

Инструкция по модификации дозы динутуксимаба бета для последующих курсов:

- Если пациент переносит 50% дозы динутуксимаба бета, то последующие курсы динутуксимаба бета должны начинаться в дозе 50%. Если данная доза переносится хорошо, то в следующих курсах можно увеличить дозу до полной.

- Если гипотензия не купируется на фоне проводимой терапией и/или пациент нуждается в проведении ИВЛ, иммунотерапия должна быть полностью отменена.

Нейротоксичность

При развитии нейротоксичности 3 и более степени тяжести (за исключением спутанности сознания), иммунотерапия должна быть прекращена.

Нарушения сознания

Нарушения сознания, которые явно не связаны с лихорадкой и применением препаратов сопроводительной терапии (дифенгидрамин**, морфин** и т.д.) требуют прерывания терапии. Нарушения сознания, связанные с температурными подъемами, требуют проведения агрессивной антипиретической терапии и использования физических методов охлаждения. Устойчивое нарушение сознания (> 6 часов), обусловленное любой причиной, требует прекращения терапии с последующим повторным назначением динутукимаба бета в 50% дозе, если реверсия этой токсичности происходит до следующей запланированной дозы препарата.

Нейропатия

Есть небольшое количество сообщений о развитии периферической нейропатии, связанной с введением антител. Пациенты, испытывающие любую длительную моторную слабость, ассоциированную с введением динутуксимаба бета должны полностью прекратить иммунотерапию, исключаются из настоящего протокола и продолжают дифференцировочную терапию 13-цис-ретиноевой кислотой.

Гипонатриемия, связанная с введением динутуксимаба бета.

Пациенты с симптоматической гипонатриемией, стойким (> 48 ч) снижением уровня натрием в сыворотке крови менее 125 ммоль/л или тяжелой гипонатриемией без клинических симптомов (натрий менее 120 ммоль / л) должны прекратить инфузию динутуксимаба бета. В дальнейшем таким пациентам иммунотерапия не проводится.

Уровень электролитного дисбаланса, соответствующий 3 степени токсичности по международной шкале (особенно гипонатриемия < 124 ммоль/л при отсутствии симптомов и осложнений со стороны ЦНС), который нормализуется течение 24 часа при проведении коррекции, НЕ потребует модификации дозы динутуксимаба бета при условии, если эта токсичность считается переносимой ответственным клиницистом, а также родителями пациента.

Общее состояния пациента

Лечение динутуксимабом бета прерывается в случае нарушений общего состояния пациента 4 степени тяжести (< 20). Если общее состояние улучшается > 20, возможно возобновление терапии антителами в дозе 50% от той дозы, на фоне которой зарегистрировано развитие токсичности.

Нарушения общего состояния 3 степени тяжести (30 - < 50) НЕ требует модификации дозы препарата, при условии эта токсичность считается переносимой ответственным клиницистом, а также родителями пациента.

Болевой синдром

Пациенты, испытывающие при введении динутуксимаба бета боль, несмотря на профилактику боли (как указано выше), должны получать дополнительно морфин или другие анальгетики по мере необходимости. Болевой синдром должен оцениваться в соответствии с международными критериями токсичности и с использованием методов самостоятельной оценки боли пациентами

Гематологическая токсичность

Все пациенты должны получать трансфузионную терапию для поддержания адекватного уровня гемоглобина и количества тромбоцитов. Если у пациента отмечается развитие нейтропении на фоне введения динутуксимаба бета, лечение не прекращается. Однако, если нейтропения не разрешилась к началу следующего курса лечения, следующий курс должен быть отложен до двух недель или до тех пор, пока уровень нейтрофилов не повысится до 1 x 10⁹/л. Доза динутуксимаба бета при проведении следующих курсов должна быть редуцирована на 50%.

Гематологическая токсичность 4 степени тяжести, которая улучшается до значений не менее 2-й степени тяжести или базового уровня до начала терапии в течение одной недели после завершения лечения, НЕ будет нуждаться в модификации дозы динутуксимаба бета, при условии, что эта токсичность считается переносимой ответственным клиницистом, а также родителями пациента.

Печеночная токсичность.

Щелочная фосфатаза: при повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) инфузия динутуксимаба бета не должна прерываться, дозы не должны быть модифицированы, поскольку повышение уровня ЩФ отмечается достаточно часто и в последующем происходит самостоятельное снижение уровня ЩФ. В связи с этим повышение ЩФ не является проявлением печеночной токсичности.

Все другие проявления печеночной токсичности, за исключением уровня билирубина, должны трактоваться также.

Билирубин: Если отмечается повышение уровня билирубина более 3-х возрастных норм, иммунотерапия прерывается до тех пор, пока уровень билирубина не нормализуется. После нормализации уровня билирубина, терапия антителами возобновляется в дозе 100%.

Нефротоксичность

Адекватная почечная функция является обязательным условием для проведения иммунотерапии. Если отмечается нарушение почечной функции до 3 степени тяжести, рекомендуется избегать нефротоксичных препаратов (например, индометацин и др.).

Кардиотоксичность

Любые признаки сердечной патологии потребуют незамедлительного выполнения ЭКГ. При наличии признаков ишемии показано незамедлительное прекращение терапии. Пациенты с признаками бессимптомных предсердных нарушений, связанных с повышенной температурой, но не имеющие признаков ишемии миокарда или клинически значимой гипотензии, будут контролироваться, но могут продолжить терапию. Пациенты с кардиотоксичностью 3 степени тяжести требуют отмены иммунотерапии и исключаются из настоящего протокола.

Со стороны сердечно-сосудистой системы могут отмечаться изменения, связанные с перегрузкой жидкостью. Пациенты с клиническими проблемами, связанными с перегрузкой жидкости, должны получать фуросемид** при условии, что у них отмечается снижение систолического артериального давления не превышающее 40 ммрт.ст. от исходного.

Введение динутуксимаба бета должно быть остановлено при стойком снижении систолического артериального давления ниже 80 мм рт. ст., которое по меньшей мере на 20 мм рт. ст. уменьшилось от исходного и не восстановилось после болюсного введения кристаллоидных растворов или раствора альбумина (например, 20 мл/кг 0,9% хлорида натрия). Внутривенное введение вазопрессоров может использоваться при наличии клинических показаний. Лечение можно возобновить в 50% дозе динутуксимаба бета, после того, как артериальное давление повысилось до 80 мм рт. ст.

Одышка

Пациенты, у которых отмечается появление одышки и снижение насыщения кислородом менее 90%, должны получать кратковременную дотацию кислорода.

Если насыщение кислородом крови не повышается более 90% без дотации кислородом, введение антител следует прекратить. Возобновить введение в 50% дозе можно в случае купирования токсичности.

Тошнота, рвота и диарея

Тошнота, рвота и диарея 3 степени тяжести НЕ требует модификации доз антителпри условии, что указанная токсичность считается переносимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

Кожная токсичность

Токсичность со стороны кожных покровов 3 степени тяжести, которая остается стабильной или улучшается на фоне проводимой терапии (например, в/в дифенгидрамин**) в течение 24 часов, НЕ требует модификации доз антител при условии, что указанная токсичность считается переносимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

Пациентам с токсическими поражениями кожи 4 степени тяжести иммунотерапия отменяется и пациенты исключаются из настоящего протокола. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

Нарушение зрения

Нарушение зрительной аккомодации, корректируемое в очках, не требует модификации дозы динутуксимаба бета при условии, что указанная токсичность считается переносимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

Офтальмологическая токсичность 3 степени тяжести (т.е. субтотальная потеря зрения по шкале токсичности), требует прекращения инфузии антител. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

Комментарии: перед началом курса иммунотерапии и после его завершения пациент должен быть осмотрен врачом-офтальмогом.

Изменения восприятия вкуса

Изменение восприятия вкуса не требует модификации дозы антител, при условии, что эта токсичность считается допустимой ответственным клиницистом и родителями пациента.

Реакции гиперчувствительности:

- Зуд и крапивница.

Зуд и крапивница требуют терапии антигистамиными препаратами (например, дифенгидрамин**). Учитывая возможность развития анафилактических реакций необходимы превентивные меры, включающие быстрый доступ к адреналину** и глюкокортикоидам. Кроме того, у пациента всегда должен быть дополнительный свободный в/в доступ.

- Умеренные симптомы (например, локализованные кожные реакции): снизить скорость инфузии динутуксимаба бета до 50% и восстановить скорость инфузии после купирования симптомов. Необходимо оставаться у постели больного и контролировать состояние. Инфузия препарата может быть полностью завершена в исходно рассчитанной дозе. Антигистаминные препараты (дифенгидрамин** или хлорфенамин) можно вводить каждые 4 - 6 часов по усмотрению лечащего врача.

- При наличии умеренных симптомов (например, гипотензия): прервать инфузию антител, проведение поддерживающей симптоматической терапии, нахождение у постели больного до разрешения симптомов. По усмотрению лечащего врача инфузию можно возобновить в 50% дозе от начальной скорости инфузии.

При появлении любых тяжелых симптомов (любая реакция, такая как бронхоспазм, ангионевротический отек или анафилактический шок): немедленное прекращение инфузии антител. Введение адреналина**, антигистаминных препаратов (дифенгидрамин** или хлорфенамин), кортикостероидов, бронходилататоров или проведение других медицинских мероприятий по мере необходимости. Пациенты должны контролироваться в стационаре в течение как минимум 24 часов и до купирования симптомов. Если курс введения динутуксимаба бета был остановлен необходимо начать проведение следующего курса #изотретионина.

Необходимо внимательно следить за развитием анафилаксии и аллергических реакций, особенно во время проведения 1 и 2 курса иммунотерапии. При развитии анафилаксии или аллергических реакций 4 степени тяжести пациенты должны прекратить проведение иммунотерапии. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

Сывороточная болезнь 3 степени тяжести является показанием завершения проведения иммунотерапии. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

Синдром повышенной капиллярной проницаемости

Инструкции по модификации дозы во время курса иммунотерапии в случае развития клиники синдрома повышенной капиллярной проницаемости 3 степени тяжести:

- Прекратить инфузию антител.

- Если синдром повышенной капиллярной проницаемости разрешается или клиническая картина улучшается до 1 степени тяжести с помощью сопроводительной терапии, можно возобновить инфузию динутуксимаба бета с 50% скоростью через 1 час, чтобы завершить введение назначенной дозы.

- Если клиника синдрома повышенной капиллярной проницаемости 3 степени тяжести повторяется при продолжении введения динутуксимаба бета, необходимо прекратить проведение иммунотерапии.

- Если синдром повышенной капиллярной проницаемости 3 степень тяжести сохраняется в течение менее 7 дней, то это не рассматривается как специфическая дозо-лимитирующая токсичность.

- Если клиника синдрома 4 степени тяжести требует проведения ИВЛ, пациенты прекращают проведение иммунотерапии. Однако, терапия #изотретионином должна быть продолжена.

Инструкция по модификации дозы для последующих курсов:

- Если пациент переносил 50%-ную инфузию динутуксимаба бета, возможно рассмотреть вопрос до увеличения дозы препарата до 100% дозы в следующей курсе.

- Если синдром повышенной капиллярной проницаемости не купируется при проведении сопроводительной терапии или требует респираторной поддержки, пациент должен отменить иммунотерапию.

Легочная токсичность

При развитии легочной токсичности 3 степени тяжести, развивающейся как компонента синдрома повышенной капиллярной проницаемости, следует руководствоваться теми же рекомендациями по модификации доз, что и при синдроме повышенной капиллярной проницаемости 3 степени тяжести.

Инфекционный статус

Развитие инфекционного процесса 3 степени тяжести при проведении инфузии динутуксимаба бета является показанием к отмене курса иммунотерапии. Пропущенные дозы не будут дополнительно вводиться в дальнейшем. Можно перейти к следующему плановому курсу иммунотерапии только тогда, когда инфекция полностью разрешиться или будет находиться под контролем (отсутствие клинических симптомов и отрицательные высевы из культуры крови).

Ожидаемое проявление токсичности, которое не требуют модификации дозы динутуксимаба бета.

Следующие ожидаемые проявления токсичности которые НЕ будут нуждаться в модификации дозы динутуксимаба бета при условии динамического наблюдения и при том, что эти проявления токсичности считаются допустимыми ответственным клиницистом.

- Болевой синдром 4-го класса (регулируемый в/в введением наркотических препаратов).

- Лихорадка 3-го класса.

- Тошнота и рвота, диарея 3 класса.

- Степень токсичности кожи 3 класса, которая остается стабильной и переносимой, или улучшается при лечении (например, в\в введением дифенгидрамина**) в течение 24 часов.

- Третий уровень электролитного дисбаланса (особенно гипонатриемия < 124 мэкв/л при отсутствии симптомов и осложнений ЦНС), которые улучшаются с помощью лечения в течение 24 часов.

- Печеночная токсичность 3 степени, которая возвращается к уровню 1 до начала следующего курса лечения динутуксимабом бета.

- Нейротоксичность 3-го класса с субъективными клиническими проявления (например, покалывание, горячие или холодные руки и т.д.).

- Гематологическая токсичность класса 4, которая улучшает свои значения по крайней мере до 2-го уровня или базового уровня после окончания курса иммунотерапии.

- Уровень 3 (30 - < 50%)

- Снижение остроты зрения, корригируемое очками.

- Нарушение вкуса.

Не рекомендованные дополнительные элементы терапии при введении динутуксимаба бета.

Следующие процедуры не разрешены.

- Глюкокортикоиды или другие препараты с известной иммуносупрессивной активностью не могут использоваться вовремя и в течение двух недель до начала терапии динутуксимабом бета, за исключением симптомов, угрожающих жизни.

- Использование внутривенных иммуноглобулинов настоятельно не рекомендуется, так как иммуноглобулины могут влиять на специфическую клеточную цитотоксичность антител (динутуксимаб бета). Иммуноглобулин для внутривенного введения не следует вводить в течение 2 недель после начала (динутуксимаб бета) и через 1 неделю после ее завершения (динутуксимаб бета).

- Не рекомендуется назначать Г-КСФ перед курсами иммунотерапии динутуксимабом бета.

- Не рекомендовано проводить лучевую терапию (интервал между завершением этапа лучевой терапии и началом курса иммунотерапии динутуксимабом бета не менее 2 - 3 недель).

- Проведение химиотерапии или других видов экспериментальной противоопухолей терапии за исключением описанной в настоящих рекомендациях.