6. Инфекционные осложнения и сопроводительная терапия

Инфекционные осложнения по-прежнему остаются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов со злокачественными заболеваниями в период проведения ПХТ и ТГСК [120]. Грамотное и рациональное назначение антимикробных препаратов является залогом успеха терапии как инфекционных осложнений, так и основного заболевания, так как позволяет проводить химиотерапию в полных дозах и с сохранением тайминга [121, 122]. В последнее десятилетие все более глобальной становится проблема развития инфекций, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к действию антибиотиков, в том числе препаратов группы резерва [123]. В результате, жизнеугрожающими становятся даже банальные инфекции в связи с крайне ограниченными возможностями их лечения. Внедрение стандартов диагностики, антибактериальной и противогрибковой терапии являются значимыми элементами сопроводительной терапии.

К группе высокого риска относятся пациенты с числом гранулоцитов < 0,5 x 10⁹/л и длительностью нейтропении более 7 дней; пациенты с ожидаемой продолжительностью нейтропении менее 7 дней относятся к группе стандартного риска..

У пациентов в нейтропенивследствие нарушения барьерной функции слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта может развиваться феномен транслокации эндогенной флоры кишечника непосредственно в кровоток. Во время развития инфекционного эпизода локальная клиническая симптоматика может отсутствовать и единственным признаком быть фебрильная лихорадка/гипотермия, вялость либо нарушение сознания.

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ с подозрением на фебрильную нейтропению или выявленной фебрильной нейтропенией проведение микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность [129 - 132].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: микробиологическое исследование крови проводят до назначения антибиотиков. Взятие крови производится из катетера венозного центрального (ЦВК) периферически вводимого, а в случае его отсутствия - из периферической вены при фебрильном подъеме температуры, эпизоде гипотермии, ознобе и/или нестабильности гемодинамики, появлении септикопиемических очагов. При наличии у пациента многоканального ЦВК и симптомах катетерной инфекции необходимо набирать образцы крови из каждого канала. Получение достоверных результатов возможно при правильном выборе флаконов и соответствии объема набираемой для исследования крови: детям до 10 - 12 кг - в педиатрические флаконы в объеме 1 - 3 мл, детям старше трех лет - в аэробные флаконы в объеме 6 - 10 мл (наиболее оптимально использовать автоматический анализатор для гемокультур). При возможной анаэробной этиологии инфекционного процесса - в анаэробные флаконы, при подозрении на грибковую инфекцию - в микотические. Во избежание контаминации и ложной интерпретации необходимо соблюдение техники асептики при заборе и инокуляции крови. Для повышения эффективности гемокультивирования показано проведение двух- или трехкратного забора крови в течение первых суток лихорадки. После верификации микроорганизма дальнейшие исследования крови проводят через 24 - 48 часов от назначения антибактериальной терапии и до получения первой отрицательной гемокультуры. Повторное микробиологическое исследование крови необходимо проводить при персистенции фебрильной нейтропении (ФН) в течение 72 часов, а также перед эскалацией антибактериальной терапии [129 - 132].

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ с фебрильной нейтропенией (ФН) при положительном результате микробиологического исследования крови определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (наиболее оптимально - методом разведений - А26.30.004.003, с использованием автоматических анализаторов - А26.30.004.004) для назначения адекватного лечения [129 - 132].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: с учетом растущей частоты антибиотикорезистентности необходимо проводить определение чувствительности, в том числе к антибактериальным препаратам системного действиягруппы резерва, а также определять детерминанты резистентности.

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ, до и после ТГСК, пациентам с первичными иммунодефицитными состояниями, а также получающих иммуносупрессивную терапию, пациентам отделений интенсивной терапии при поступлении в стационар, а также перед началом специфической терапии или оперативного вмешательства проводить микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы госпитальный скрининг с целью выявления колонизации слизистой оболочки грамотрицательными бактериями, устойчивыми к действию антибиотиков [133 - 136].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: микробиологические исследования проводят для прецизионной антибиотической терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений.

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ с ФН при наличии кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке, а также при рефрактерной ФН вне зависимости от наличия респираторной симптоматики КТ органов грудной полости с диагностической целью.-; - [128, 132, 137].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий При выявлении признаков пневмонии необходимо выполнить трахеобронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Объем исследования должен быть максимальным и, при необходимости, включать: молекулярно-биологическое исследование на респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumonia, Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium tuberculosis complex, цитомегаловирус, микроскопическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные) и микобактерии туберкулеза, микробиологическое (культуральное) исследование на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование на грибы (дрожжевые и мицелиальные), на легионеллу пневмонии, определение метаболитов грибов (галакоманнана). Наибольшая диагностическая ценность будет у результатов БАЛ, выполненного в кратчайшие сроки от выявления поражения легких [138 - 140].

Необходимо помнить, что результаты рентгенологического исследования легких у пациентов в нейтропении являются недостоверными и "запаздывают" в сравнении с данными СКТ. Рентгенография обладает низкой диагностической возможностью и ее выполнение показано только для диагностики таких осложнений, как пневмо- или гидроторакс, гидроперикард, а также для контроля положения ЦВК, плевральных дренажей или интубационной трубки [137, 141, 142].

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ с ФН в зависимости от клинических симптомов проведение: при болях в животе и/или задержке стула более 3-х дней - комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов; при признаках синусита - КТ придаточных пазух носа, гортани с диагностической целью [137].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: в зависимости от клинической ситуации проводятся эхокардиография (для исключения эндокардита), дуплексное сканирование вен верхних конечностей в проекции нахождения ЦВК (для исключения тромботических наложений, ассоциированных с ЦВК), КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза с контрастированием (для исключения поражения внутренних органов, кишечника), эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия (для исключения эрозивно-язвенного процесса, патологической инфильтрации, выявления источника кровотечения).

Иные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациентам с НБ и респираторной симптоматикой (клиникой ОРВИ) получение мазков со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки с проведением молекулярно-биологического исследования на респираторные вирусы: респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы, новую коронавирусную инфекцию COVID-19 [143 - 145].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: определение респираторных вирусов можно проводить как методом ПЦР, так и с помощью выявления антигенов методом флюоресцирующих антител.

- Рекомендуется всем пациентам с НБ и ФБ при наличии симптомов мукозита, стоматита или гингивита с целью диагностики и последующей этиотропной терапии микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, а также молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) [143 - 145].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 3)

- Рекомендуется всем пациентам с НБ при наличии диареи определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий, а также определение следующих маркеров вирусов, ассоциированных с диарейным синдромом: определение антигенов ротавирусов (Rotavirus gr.A) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на ротавирусы (Rotavirus gr.A), определение антигенов норовирусов (Norovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на калицивирусы (норовирусы, саповирусы) (Caliciviridae (Norovirus, Sapovirus)), определение антигенов аденовирусов (Adenovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на аденовирусы (Adenovirus). [146 - 148].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ при выявлении пневмонии проводить определение метаболитов грибов (галактоманнана) в жидкости БАЛ [149 - 152].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: При невозможности выполнения бронхоскопии определение галактоманнана можно проводить в сыворотке крови.

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ с фебрильной нейтропенией при наличии очагов в печени и/или других паренхиматозных органах определение метаболитов грибов в крови (маннановый антиген грибов рода кандида) и исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения (антител к грибам рода кандида) для исключения диссеминированного/инвазивного кандидоза [153, 154].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ при подозрении на инфекцию центральной нервной системы определение антигена грибов рода Криптококкус (Cryptococcus spp) в спинномозговой жидкости [155].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: для выявления криптококка могут выполняться иные методы, в том числе определение ДНК, микроскопия и др.

В связи с неспецифической клинико-радиологической картиной помимо криптококковой инфекции центральной нервной системы в диагностический поиск необходимо включать инвазивные микозы, токсоплазму, листерию, герпес-вирусы, микобактериозы, в том числе атипичные.

Лечение при фебрильной нейтропении

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ с ФН инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Выбор стартовой терапии зависит от группы риска, соматического состояния пациента, локальных эпидемиологических данных и рекомендаций, а также результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента [126, 128, 129, 156 - 159].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: назначение антибактериальных препаратов системного действия проводится незамедлительно после взятия крови для гемокультивирования, введение осуществляется только внутривенно.

Антибиотики, парентеральное введение.

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ стандартной группы риска назначение цефалоспоринов (ЦФ) третьего поколения [158, 159].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется всем пациентам с диагнозом НБ высокой группы риска в случае стабильного клинического состояния (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины четвертого поколения) в режиме монотерапии. Дополнительно может быть рекомендован аминогликозид и/или антибиотик гликопептидной структуры в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента [123, 125, 126, 128, 133, 135 - 137].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: модификацию противомикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований. При сохранении фебрилитета и стабильном клиническом состоянии пациентов допустимо ожидать клинического ответа на стартовую антибактериальную терапию в течение 48 - 72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии при фебрильной нейтропении обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса.

- Рекомендуется пациентам с НБ и персистирующей ФН учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии. В связи с высоким уровнем летальности пациентов с ФН при развитии грамотрицательного сепсиса, вызванного микроорганизмами, резистентными к действию антибиотиков (в том числе карбапенемам) необходимо назначать препараты резервной группы - колистиметат натрия, полимиксин В**, тигециклин**, #цефтолозан/тазобактам**, цефтазидим/авибактам** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом**) [220, 228 - 231].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам с НБ при развитии тяжелых инфекций, признаков сепсиса и септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов наиболее широкого спектра действия (карбапенемов) в сочетании с аминогликозидами и ванкомицином**, пациентам с известной колонизацией - препараты группы резерва - в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме [160 - 163, 229 - 232].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии к антибактериальной терапии резерва:

· Колистиметат натрия - нагрузочная доза 100 тыс - 150 тыс Ед/кг, максимально 9 млн Ед, что эквивалентно дозе 8 - 10 мг/кг (максимально 720 мг) за 4 часа, далее по 50 тыс - 75 тыс Ед/кг каждые 12 часов (максимально 9 млн Ед/сут), что эквивалентно дозе 4,5 - 6,5 мг/кг каждые 12 часов (максимально 360 мг x 2 р/сут)

· Полимиксин В** 2,5 мг/кг/сут за 2 введения; у детей до 1 года 4 мг/кг/сут за 2 введения

· #Тигециклин** - нагрузочная доза 2 мг/кг (100 мг), далее по 1,2 мг/кг (50 мг) каждые 12 часов в первую очередь при осложненных инфекциях мягких тканей и осложненных интраабдоминальных инфекциях

· #Цефтолозан/тазобактам** 3 гр x 3 р/сут или 120 мг/кг/сут по цефталозану за 3 введения

· Цефтазидим + [авибактам**] 2,5 гр x 3 р/сут или детям старше трехмесяцев 150 мг/кг/сут по цефтазидиму или детям старше трех месяцев 120 мг/кг/сут по цефтазидиму за 3 введения, каждое введение 2 - 3 часаПри необходимости назначения #Цефтазидима + [авибактама**] в комбинации с #азтреонамом** препараты должны вводиться одновременно параллельными инфузиями.

При развитии инфекций, ассоциированных с грамположительной флорой, выбор антибактериальных препаратов должен проходить с учетом данных чувствительности и наибольшей эффективности в контексте конкретной клинической ситуации:

- При инфекции кровотока, эндокардите, инфекции, ассоциированной с инородным устройством предпочтение необходимо отдавать препаратам, обладающим бактерицидной активностью в отношении грам-положительных микроорганизмов - ванкомицину**, детям старше 1 года даптомицину** (8 - 10 мг/кг/сут за одно введение), цефтаролину фосамилу** (600 мг x 3 р/сут или 12 мг/кг x 3 р/сут);

- При развитии пневмонии - препаратам, обладающим большей биодоступностью в легкие - линезолиду** (600 мг x 2 р/сут или 10 мг/кг x 3 р/сут детям младше 12 лет), ванкомицину**;

- При поражении мягких тканей - линезолиду**, даптомицину**, тигециклину**, ванкомицину**

Эмпирическое назначение противогрибковых препаратов

- Рекомендуется всем пациентам с НБ проведение эмпирической противогрибковой терапии - при сохранении рефрактерной ФН в течение 96 - 120 часов, несмотря на проводимую антибактериальную терапию первой и второй линий и отсутствие очагов инфекции [137 - 139, 164, 165]:

- Каспофунгин** 70 мг в первые сутки, далее по 50 мг внутривенно 1 раз в сутки или 70 мг/м² в первые сутки и далее по 50 мг/м²/сут) - детям старше трех месяцев

- Амфотерицина В [липосомальный] (3 мг/кг/сут за 1 введение)

- Альтернативными препаратами являются другие противомикробные препараты системного действия - эхинокандины - микафунгин** 100 мг один раз в сутки внутривенно или 2 - 4 мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни при подозрении на инфекцию ЦНС доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут); анидулафунгин** - детям старше 1 месяца 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью);

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий для выбора эмпирической противогрибковой терапии необходимо принимать во внимание проводимую противогрибковую профилактику - дозу препарата, путь введения, при возможности - концентрацию в сыворотке крови. В случае предшествующего назначения пероральных форм препаратов и достижения терапевтической концентрации в крови, их следует отменить и назначить эмпирическую терапию противогрибковыми препаратами системного действия (из группы эхинокандинов или липосомальную форму амфотерицина В)., При выявлении концентрации ниже терапевтической, пероральные формы препаратов нужно отменить и детям старше двух лет назначить вориконазол** внутривенно с целью достижения эффективной концентрации. Если, несмотря на достижение терапевтической концентрации вориконазола** в крови, сохраняется стойкий фебрилитет, то необходимо перейти к стратегии эмпирической противогрибковой терапии. Продолжать эмпирическую терапию следует до выхода пациента из агранулоцитоза [165 - 168]. Амфотерицин В дезоксихолат в эмпирической терапии у детей не применяется.

Упреждающая и целенаправленная противогрибковая терапия

- Всем пациентам с НБ и выявленными признаками инвазивного микоза рекомендуется проведение упреждающей противогрибковой терапии. Данная стратегия осуществима только в клиниках с возможностью незамедлительного выполнения полного комплекса диагностических мероприятий (КТ органов грудной полости, бронхоскопия с последующим исследованием жидкости БАЛ, при необходимости - выполнение биопсии пораженных органов и тканей) НБ [137, 164 - 166].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Терапия выбора при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза:

- Рекомендуется при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза всем пациентам с НБ назначение внутривенной терапии [156, 157, 164 - 167]:

- Каспофунгин в дозе 70 мг/м2 - 1 сутки (максимально 70 мг/сут), далее 50 мг/м2/сут (максимально 50 мг/сут) - детям старше трех месяцев

- Микафунгин** 100 мг один раз в сутки внутривенно или 2 - 4 мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут при подозрении на поражение ЦНС)

- Анидулафунгин** в дозе 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки - детям старше одного месяца (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью)

- Амфотерицин В [липосомальный] 3 мг/кг/сут

- Вориконазол** (детям 2 - 12 лет и менее 40 кг нагрузочная доза 18 мг/кг/сут за 2 введения - первые сутки, далее 16 мг/кг/сут за 2 введения; старше 12 лет - 12 мг/кг/сут за 2 введения первые сутки, далее 8 мг/кг/сут за 2 введения. Терапию вориконазолом** всегда начинают с внутривенных введений.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при выявлении у пациентов с НБ и фебрилитетом очагов в печени или других паренхиматозных органах необходимо исключать диссеминированный инвазивный кандидоз, для лечения которого используют противогрибковые препараты системного действия (из группы эхинокандинов или липидные/липосомальные формы амфотерицина В).).

Флюконазол** не рекомендован для назначения у пациентов c нейтропенией и/или при гемодинамической нестабильности [165].

Терапия выбора при развитии инвазивного аспергиллеза:

- При развитии инвазивного аспергиллеза (ИА) всем пациентам с НБ рекомендовано незамедлительное начало внутривенной противогрибковой терапии [165 - 171].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий:

- Для детей старше двух лет препаратом первой линии является вориконазол** (начало терапии всегда с внутривенных форм с дальнейшим переходом при стабилизации процесса на пероральный прием. с определением концентрации вориконазола** в сыворотке крови с целью поддержания ее в терапевтическом диапазоне 1,0 - 4,0 мкг/мл [167, 168];

- #Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг x 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут внутривенно или перорально - детям от 1 года; детям от 6 месяцев до 1 года разовая доза составляет 6 мг/кг (с аналогичным режимом введения) Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [233, 234];

- Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 3 - 5 мг/кг/сут;

- Комбинированная терапия вориконазол**/амфотерицин В [липидный комплекс] + препарат из группы другие противогрибковые препараты системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин)

Терапия назначается на длительный срок (до окончания действия факторов риска) - не менее 12 недель. При развитии инвазивного аспергиллеза на фоне предшествующей противогрибковой профилактики производными триазола и тетразола (вориконазол**, позаконазол) необходима смена класса препарата на липосомальный/липидный комплекс амфотерицина В. При развитии поражения ЦНС, почек препаратами с наилучшей биодоступностью являются вориконазол и #изавуконазол. При возобновлении действия факторов риска у пациента с ИА в анамнезе необходимо проведение вторичной противогрибковой профилактики эффективным ранее препаратом. [167 - 171].

Терапия выбора при развитии инвазивного мукормикоза:

Рекомендовано при развитии инвазивного мукормикоза всем пациентам с НБ незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей внутривенную противогрибковую терапию и хирургическое вмешательство [165, 172 - 174]:

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств 2)

- Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 5 - 10 мг/кг/сут (при развитии церебрального поражения рекомендованы максимальные дозы);

- #Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг x 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут. Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [233, 234];

- Комбинированная терапия противогрибковыми препаратами системного действия: амфотерицин В [липосомальный] или [липидный комплекс] + позаконазол** или #изавуконазол +/- каспофунгин** (детям старше трех месяцев) может быть рассмотрена в качестве терапии спасения, второй линии терапии.

- Проведение хирургического вмешательства, мультидисциплинарная тактика ведения пациента.

- Позаконазол 15 - 20 мг/кг/сут (до 800 мг/сут за 4 приема). В связи с необходимостью мониторинга терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови и крайне вариабельной фармакокинетикой предпочтительна таблетированная форма. Препарат назначается после стабилизации пациента, в том числе для долечивания и проведения вторичной профилактики.