3.2.1 Периоперационная и адъювантная терапия

- У пациентов с раком поджелудочной железы рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в "Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии" Российского общества клинической онкологии [13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- У пациентов с погранично резектабельным раком поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется проведение предоперационной химиотерапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: основным методом предоперационной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 4). Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. При выборе режима химиотерапии следует учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний. Длительность предоперационной химиотерапии составляет 12 - 18 недель.

- Пациентам старше 70 лет рекомендовано проведение комплексной гериатрической оценки (mycarg.org) для понимания рисков развития осложнений 3 - 5 степени при применении комбинаций препаратов и необходимости коррекции доз препаратов, что позволит повысить качество жизни данных пациентов и преемственность проводимого лечения [65].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

- У пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности [64, 66 - 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 4). Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. При выборе режима химиотерапии следует учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний.

Длительность индукционной химиотерапии составляет от 12 до 24 недель. В случае сохранения нерезектабельного процесса и отсутствия нарастания эффекта после окончания индукционной химиотерапии рекомендуется продолжение ранее начатого режима химиотерапии (при его хорошей переносимости) либо проведение поддерживающей химиотерапии (например, монотерапии #фторурацилом**/#капецитабином**, если до этого пациент получал FOLFIRINOX). Доказательств преимущества одного из этих подходов нет.

Рекомендуемая суммарная продолжительность химиотерапии с учетом индукционного и поддерживающего этапов должна составлять не менее 6 месяцев. Применение химиотерапии более 6 месяцев (например, до прогрессирования опухоли) также является оправданной опцией ввиду отсутствия клинических исследований, посвященных вопросу оптимальной длительности химиотерапии в этой группе пациентов. Решение о продолжении химиотерапии до прогрессирования по критеримя RECIST 1.1 (см. приложение Г2) должно приниматься с учетом динамики эффекта и переносимости данного лечения.

Роль лучевой терапии в рамках индукционной терапии рака поджелудочной железы окончательно не определена. Опубликованные рандомизированные исследования не поддерживают ее использование как при погранично резектабельном (исследование ALIANCE A021501, ESPAC5f), так и при нерезектабельном раке (исследования LAP 07, CONCKO 007). На настоящий момент применение лучевой терапии по данным показаниям не рекомендуется вне рамок клинических исследований [57, 69 - 71].

- После удаления карциномы поджелудочной железы I - III стадий (Т_1-3N_0-1M₀) всем пациентам с раком поджелудочной железы при отсутствии противопоказаний рекомендуется начать в течение 3 месяцев адъювантную химиотерапию для достижения ремиссии [72].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: лечение должно быть начато в течение 3 месяцев после операции, оптимально - в промежутке между 4 и 8 неделями после операции. Если состояние пациента после операции не позволяет начать ХТ в течение 3 мес., более позднее начало адъювантной терапии все же целесообразно, хотя и менее эффективно [73]. В случае выполнения хирургического лечения без предоперационной химиотерапии длительность адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев [74].

Перед началом химиотерапии целесообразно выполнить обследование (оценка грудной и брюшной полостей с в/в контрастированием, а также СА 19-9), чтобы убедиться в отсутствии прогрессирования заболевания. Наиболее предпочтительным режимом адъювантной химиотерапии является режим mFOLFORINOX, при противопоказаниях к его применению - комбинация GEMCAP, а при невозможности ее применения - монотерапия #гемцитабином** или #фторурацилом**/#капецитабином** (таблица 3) [72, 74 - 76].

Таблица 3. Режимы адъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

--------------------------------

<1> mFOLFIRINOX обладает наибольшей эффективностью, но рекомендуется только пациентам с ECOG 0 - 1 (приложение Г1), без серьезных осложнений хирургического лечения и сопутствующих заболеваний. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима mFOLFIRINOX возможно назначение первичной профилактики нейтропении филграстимом** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстимом** - 6 мг п/к однократно, или эмпэгфилграстимом** - 7,5 мг п/к однократно через 24 часа после окончания каждого курса химиотерапии. Альтернативно допустима вторичная профилактика нейтропении, учитывая, что нейтропения не всегда является дозолимитирующей токсичностью и в ряде случаев более целесообразна редукция доз препаратов [58, 81].

<2> Несмотря на исходно сниженные дозы mFOLFIRINOX в адъювантной терапии, высокая токсичность режима у ослабленных пациентов после хирургического лечения в ряде случаев требует исходной модификации режима или снижения доз в процессе лечения при развитии непереносимой токсичности. Минимальными дозами препаратов являются для иринотекана - 120 мг/м², для оксалиплатина - 60 мг/м², для фторурацила - 1800 мг/м². Модификация фолината кальция для целей снижения токсичности не предусмотрена.

<3> У пациентов, которым невозможно проведение адъювантной химиотерапии mFOLFIRINOX, предпочтительным режимом является GEMCAP.

<4> В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения.

При положительных краях резекции (R1) режимы химиотерапии остаются теми же, однако польза режима GEMCAP при R1-статусе сомнительна.

Роль адъювантной лучевой терапии в настоящее время изучается в проспективных рандомизированных исследованиях. Ее рутинное применение НЕ рекомендуется даже при положительных краях резекции (R1) или при подтвержденных метастазах в регионарных лимфоуздах (pN1-2).

- Рекомендуется проводить химиотерапию у пациентов с неметастатическим раком поджелудочной железы общей длительностью не менее 6 месяцев [74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: в случае применения предоперационной химиотерапии длительностью 6 месяцев с последующим хирургическим лечением, после операции рекомендовано динамическое наблюдение без адъювантной терапии. Если длительность предоперационной химиотерапии была меньше 6 месяцев, рекомендовано применение адъювантной химиотерапии таким образом, чтобы общая продолжительность химиотерапии составила 6 месяцев. В этом случае рекомендуется проводить адъювантный этап химиотерапии с использованием тех же противоопухолевых препаратов, которые были использованы перед операцией. Однако, учитывая более высокий риск непереносимой токсичности после операции по сравнению с предоперационным этапом, следует адаптировать дозы препаратов из предоперационного режима в соответствии с состоянием пациента после операции.

Неудовлетворительная переносимость химиотерапии может быть основанием для преждевременного прекращения терапии.