- Всем пациентам МДС и МДС/МПН с анемическими жалобами и симптомами гипоксемии при Hb < 85 - 80 г/л рекомендуется проведение заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами донорской крови (ЭСКДК) для компенсации/купирования симптомов анемии [66].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: данные о показаниях к назначению эритроцитсодержащих компонентов донорской крови при МДС носят ограниченный характер. Зависимость от заместительной терапии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови у пациентов с МДС ассоциируется с плохим прогнозом и, как правило, объясняется более агрессивным характером течения болезни и токсичностью, связанной с гемотрансфузиями. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л для мужчин и 80 г/л для женщин является независимым фактором прогноза, связанным с сокращением ОВ и высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Никакой конкретный уровень гемоглобина не может быть рекомендован в качестве порогового и определяющего показания к гемотрансфузионной терапии. Решение следует принимать на основании имеющихся у пациента симптомов и сопутствующих заболеваний. Формализуя вышесказанное, Экспертная группа по диагностике и лечению пациентов с МДС рекомендует выполнение гемотрансфузий эритроцитсодержащих компонентов донорской крови при снижении гемоглобина ниже 85 - 80 г/л и клинически значимых симптомов анемии (гипоксемии). Гемотрансфузии ЭСКДК необходимо проводить после определения фенотипа по антигенам C, c, E, e, C w, K, k и определения антиэритроцитарных антител.

- Пациентам МДС и МДС/МПН при развитии критической тромбоцитопении (< 10 - 20 x 10⁹/л) рекомендуется проведение заместительной терапии концентратами тромбоцитов для профилактики геморрагических осложнений, а при их наличии и при более высоких показателях тромбоцитов, с целью купирования геморрагических осложнений [1 - 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: уровень тромбоцитов, при котором у пациентов с МДС и МДС/МПН возникают геморрагические осложнения, четко не определен и варьирует от пациента к пациенту. Имеющиеся данные о показаниях к гемотрансфузиям концентрата тромбоцитов при МДС и МДС/МПН крайне ограничены.

Профилактическая гемотрансфузия концентрата тромбоцитов рекомендуется пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 10,0 x 10⁹/л или при уровне ниже 20,0 x 10⁹/л при наличии любого фактора риска для развития кровотечения (лихорадка, инфекция, быстрое снижение тромбоцитов, инвазивные процедуры. Многолетняя тромбоцитопения без геморрагического синдрома не нуждается в регулярных профилактических гемотрансфузиях концентрата тромбоцитов.

- Пациентам с МДС из группы низкого риска и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций); всем кандидатам на проведение алло-ТКМ; пациентам с МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R при достижении ремиссии МДС, а также пациентам из группы МДС/МПН после гемотрансфузии 10 - 20 доз ЭСКДК, при повышении сывороточного ферритина более 1000 нг/мл рекомендуется проведение хелаторной терапии железосвязывающим препаратом деферазироксом** для устранения избыточного накопления железа [67 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2

Комментарии: у пациентов, которым регулярно проводятся гемотрансфузии ЭСКДК, неизменно развивается вторичная перегрузка железом. Одна единица ЭСКДК содержит от 200 до 250 мг железа, а перегрузка может возникнуть уже после 10 - 20 переливаний. Согласно Российским и международным публикациям выявлено статистически достоверное уменьшение ОВ в группе пациентов с перегрузкой железом, связанной с трансфузионной зависимостью. Косвенным биохимическим маркером перегрузки железом условно принято считать повышение уровня ферритина сыворотки крови более 1000 нг/мл. Превышение этого порога отчетливо коррелирует с ограниченной ОВ (HR 52,4; p < 0,0001) и повышенным риском трансформации в ОМЛ (HR 6,6; p < 0,0001).

Терапию железосвязывающим препаратом следует рассматривать в качестве необходимой опции трансфузионнозависимым пациентам с МДС-ЛД, МДС-КС, МДС-МД и МДС с 5q-. Значения ферритина необходимо определить в дебюте заболевания и отслеживать каждые 3 месяца в динамике. Исследование феррокинетики желательно проводить не ранее чем через 10 - 14 дней после последней гемотрансфузии ЭСКДК, вне инфекционного эпизода. Пациентам с МДС, которые являются потенциальными кандидатами на проведение алло-ТКМ, также проводится терапия железосвязывающим препаратом в предтрансплантационном периоде и после выполнения алло-ТКМ при сохранении признаков перегрузки железом.

Для больных МДС-ИБ при достижении клинико-гематологической ремиссии и наличии признаков вторичной перегрузки железом возможно назначение железосвязывающих препаратов (хелаторной терапии).

Рекомендуемая начальная доза деферазирокса**:

1. Диспергируемая таблетка - 20 мг/кг/сут, а при выраженной перегрузке железом - 30 мг/кг/сутки. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (125, 250 и 500 мг).

2. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой - 14 мг/кг/сут., а при выраженной перегрузке железом - 21 мг/кг/сут. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (90, 180 и 360 мг).

Контроль за токсичностью деферазирокса** проводят ежемесячно, а за эффективностью - 1 раз в 3 месяца, ориентируясь на показатель ферритина, желательно в сочетании с СРБ в крови и насыщения трансферрина железом. Доза препарата пересчитывается каждые 3 - 6 месяцев с ее увеличением при неэффективности терапии, и редукцией при снижении показателя ферритина менее 1000 нг/мл и/или развитии признаков токсичности препарата. При снижении ферритина менее 500 нг/мл препарат отменяют.

- Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), а также пациентам МДС/МПН, особенно ХММЛ-0, из группы низкого и промежуточного-1 риска, МДС/МПН-КСТ, МДС/МПН-н при эндогенном эритропоэтине предпочтительно < 200 МЕ/мл, но с учетом результатов международных клинических исследований < 500 МЕ/мл и гемоглобине < 100 г/л рекомендуется проведение терапии другими антианемическими препаратами: #эпоэтин альфа**, #эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа** (дозировки - см. приложение А3.2) с целью повышения показателей гемоглобина и снижения зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК. [5, 74 - 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: применительно к МДС низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS одним из подходов к лечению рефрактерных анемий является назначение ЭПСП. Применение других антианемических препаратов (#эпоэтин альфа**, #эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа**) позволяет повысить концентрацию гемоглобина, улучшить качество жизни пациентов, отказаться или снизить потребность в заместительной терапии ЭСКДК. Частота ответа на монотерапию ЭПСП при МДС без учета показателей эндогенного ЭПО невысока и не превышает 20%. Назначение ЭПСП необходимо осуществлять только после измерения концентрации эндогенного ЭПО. Так, при его концентрации менее 500 мЕ/мл и частоте гемотрансфузий ЭСКДК < 2 доз/мес. эффективность составляет около 60%. При содержании ЭПО в сыворотке крови более 500 мЕ/мл терапия ЭПО (другие антианемические препараты) малоэффективна (~ 10%). При парциальной красноклеточной аплазии ЭПО (другие антианемические препараты) не назначают. Однако, если при гистологическом исследовании красный росток нормальных размеров или даже расширен, терапию ЭПСП проводят.

Рекомендации по назначению ЭПСП представлены в Приложении А3.2.

При достижении целевого уровня Hb 110 - 120 г/л дозу ЭПСП (другие антианемические препараты) снижают и при стабильных показателях гемоглобина впоследствии отменяют.

В случае отсутствия ответа после повышения дозы ЭПО (другие антианемические препараты) и/или добавления Г-КСФ в течение 6 - 8 недель терапию останавливают.

Таким образом, по мнению экспертного сообщества, пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), с умеренной и тяжелой анемией (гемоглобин < 100 г/л), низким уровнем эндогенного ЭПО (< 500 мЕ/мл) и/или с ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (менее 2 единиц эритроцитной массы в месяц) следует начинать терапию препаратами #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** в начальной дозе 30 - 40 тысяч МЕ в неделю или использовать эквивалентные дозы #дарбопоэтина альфа** (150 - 300 мкг/неделю), сопоставимые по клинической эффективности с таковой #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** [76, 77].

Для пациентов МДС-МД и МДС-ИБ из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS, группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R, также возможно назначение в качестве сопроводительной терапии в межкурсовом периоде, при проведении ХТ или гипометилирующей терапии.

- Пациентам с МДС при неэффективности терапии другими антианемическими препаратами, такими как ЭПСП, в монорежиме рекомендуется добавление к терапии колониестимулирующего фактора для повышения эффективности терапии ЭПСП (другие антианемические препараты) [5, 78 - 80, 167].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: вероятность ответа на комбинированную терапию с помощью других антианемических препаратов (ЭПСП) и колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), в частности, выше у пациентов с низким уровнем эндогенного ЭПО (< 500 мЕ/мл) и ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (< 2 единиц эритроцитсодержащих компонентов в месяц). При наличии двух неблагоприятных признаков вероятность ответа составляет 7%, одного - 23%, а при их отсутствии - 74%.

Следует подчеркнуть, что сочетанное применение других антианемических препаратов (ЭПСП) и колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) наиболее эффективно у пациентов с МДС-КС при отсутствии ответа на монотерапию ЭПСП. Колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) #филграстим** вводится подкожно от 1 до 2 мкг/кг 1 - 2 раза в неделю в течение 6 - 8 недель, доза подбирается индивидуально с учетом количества лейкоцитов менее 10 x 10⁹/л [5, 167].

При проведении как стандартной, так и низкодозной ХТ возможно применение Г-КСФ (колониестимулирующих факторов) при ожидаемой длительной нейтропении в качестве сопроводительной терапии у пациентов с МДС.

Монотерапия Г-КСФ (колониестимулирующие факторы) в настоящее время не рассматривается как самостоятельное лечение нейтропении у пациентов с МДС.

- Всем пациентам с МДС без делеции длинного плеча хромосомы 5 с трансфузионно-зависимой анемией из группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по IPSS-R, с отсутствием ответа на ЭПСП или которые не соответствуют критериям назначения ЭПСП, рекомендуется терапия луспатерцептом [123, 124].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: эффективность и безопасность луспатерцепта были изучены у больных МДС с кольцевыми сидеробластами из группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по IPSS-R с трансфузионно-зависимой анемией, у которых не был получен ответ на лечение ЭПСП или которые не соответствовали критериям их назначения, в 3 Фазе рандомизированного исследования MEDALIST [124]. Пациенты были рандомизированы в две группы: получавшие луспатерцепт (в дозах от 1,0 мг/кг до 1,75 мг/кг массы тела) или плацебо, вводимые подкожно каждые 3 недели. Доля пациентов, достигших независимости от гемотрансфузий ЭСКДК в течение не менее 8 недель за период с 1-й по 24-ю недели исследования составила 38% в группе на луспатерцепте и 13% в группе плацебо (p <0.001). Рекомендуемая начальная доза луспатерцепта составляет 1 мг/кг подкожно каждые 3 недели. При отсутствии ответа в виде повышения гемоглобина и снижения зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК дозу следует увеличить до 1,33 мг/кг, подкожно. При отсутствии ответа на дозе 1,33 мг/кг дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (два введения), максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг 1 раз в 3 недели. В случае достижения ответа (повышение гемоглобина или снижение/отсутствие зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК) терапия луспатецептом продолжается в эффективной дозе.

По результатам 3 фазы рандомизированного исследования COMMANDS была показана эффективность луспатерцепта в 1 линии терапии у 59% больных МДС из групп очень низкого, низкого и промежуточного риска без делеции длинного плеча хромосомы 5, в т.ч. и у пациента без кольцевых сидеробластов. Препарат назначали в стандартной дозе 1 мг/кг массы тела, подкожно, каждые 3 недели, с возможностью эскалации дозы при отсутствии ответа до 1,75 мг/кг каждые 6 недель [125, 126].

- Пациентам с МДС низкого риска без неблагоприятных аномалий кариотипа, фиброза стромы любой степени, у которых ведущим симптомом является клинически значимая тромбоцитопения, возможно иммунного генеза, рекомендуется рассмотреть возможность назначения других системных гемостатиков (#элтромбопага** от 50 до 150 мг внутрь, 1 раз в день или #ромиплостима** 500 - 750 мкг подкожно 1 раз в неделю) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [24, 83 - 89].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: проведено несколько рандомизированных исследований, результаты которых демонстрируют эффективность данного вида терапии у пациентов с МДС из группы низкого риска в виде повышения количества тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома в 46 - 65% случаев. Однако, у пациентов с МДС из группы высокого риска, в частности МДС с избытком бластов, добавление #элтромбопага** к терапии азацитидином** снизило эффективность последнего и увеличило частоту прогрессии в ОМЛ. У пациентов с МДС из группы низкого риска при терапии #ромиплостимом** вероятность прогрессии в ОМЛ в течение 5 лет была сопоставима с контрольной группой - 12% и 11%.

Для решения вопроса о назначении других гемостатических средств необходимо получение гистологического препарата КМ (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала КМ с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов (с окраской по Гомори) для определения наличия фиброза стромы.

- У пациентов ХММЛ в 20 - 30% случаев возможно развитие аутоиммунных проявлений, включая и иммуноопосредованную тромбоцитопению. Пациентам с миелодиспластическим вариантом ХММЛ из группы низкого риска при наличии тромбоцитопении, вероятно иммунного генеза, рекомендовано назначение других системных гемостатиков (#элтромбопага** от 100 до 300 мг внутрь, 1 раз в день, средняя доза 150 мг) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [127].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: результаты II фазы клинического исследования NCT02323178 показали хорошую переносимость #элтромбопага** и эффективность, в виде повышения количества тромбоцитов у 46,7% больных ХММЛ [127].

- Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с гипоплазией кроветворения, нормальным кариотипом, аномалиями хорошего или промежуточного риска, за исключением 7q-, iso(17q), рекомендуется проведение иммуносупрессивной терапии (ИСТ): #циклоспорин** (#ЦСА**) в дозе 5 мг/кг/сут. в 2 приема, внутрь, под контролем концентрации #циклоспорина** в сыворотке крови в виде монотерапии или с сочетании с другими препаратами с целью достижения положительного ответа при иммунной цитопении, в том числе и полной клинико-гематологической ремиссии [1, 90, 154].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: определенное сходство клинических и морфологических проявлений гипопластических форм МДС и АА, доказанных иммунных механизмов развития цитопении при МДС с гипоплазией кроветворения, а также клинические наблюдения, касающиеся эффекта иммуносупрессивного воздействия у отдельных пациентов, легли в основу тестирования #АТГ** в качестве метода терапии в двух КИ 2-й и 3-й фаз. По объединенным данным этих проектов, ответили на терапию 30% пациентов с количеством бластных клеток в КМ менее 5%. В ситуации РАКС или РАИБ вероятность ответа незначительна. В результате пациенты МДС из группы низкого риска по IPSS, гипоклеточным КМ по данным патоморфологического исследования, с коротким периодом предшествующей гемотрансфузионной терапии и наличием HLA-DR15 имеют высокую вероятность ответа на ИСТ. Наилучшие результаты дает комбинированная терапия #АТГ** и #ЦСА**. Также, учитывая сходство патогенеза МДС с гипоплазией кроветворения и апластической анемии, возможно добавление других системных гемостатиков, в частности #элтромбопага** в дозе 150 мг/ сут, внутрь, к терапии #ЦСА** [127].

На основе имеющихся данных, комбинированную ИСТ #АТГ** и приема #ЦСА** внутрь в течение 6 месяцев следует рассматривать в качестве выбора для пациентов с МДС, с количеством бластных клеток в КМ менее 5%, нормальным кариотипом или трисомией хромосомы 8, гемотрансфузионной зависимостью менее 2 лет, которые не являются кандидатами на лечение ростовыми факторами, или терапия которыми оказалась неэффективной, с генотипом HLA-DR15, минимальным ПНГ-клоном и мутацией в гене STAT3.

На основании опыта российских исследовательских центров представляется возможным рекомендовать проведение монотерапии #ЦСА** для той же категории пациентов, а также пациентам с благоприятными вариантами кариотипа и трисомией 8. Проведение ИСТ пациентам с МДС можно начинать с назначения #ЦСА** в дозе 5 мг/кг/сут. внутрь, разделив дозу препарата на 2 приема, под контролем концентрации препарата в сыворотке крови и биохимических показателей крови. При его неэффективности в течение 3 - 6 месяцев, целесообразно проведение курса #АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут в 1 - 5 дни в виде длительной внутривенной инфузии [1] с последующим возобновлением приема #ЦСА**. Возможным вариантом лечения является начало терапии с введения #АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 5 дней [1] или 40 мг/кг/сут. в течение 4 дней [90], с последующим назначением #ЦСА** на 14 день от начала ИСТ. При отсутствии эффекта от комбинированной ИСТ в течение 6 - 9 месяцев и отсутствии прогрессии заболевания в виде увеличения бластных клеток и появления новых цитогенетических изменений, возможно выполнение спленэктомии или повторного курса #АТГ**. Общая длительность терапии для пациентов, ответивших на #ЦСА**, должна составлять не менее 24 месяцев. ИСТ наиболее оправдана при гипоплазии кроветворения или неравномерной клеточности с участками гипоплазии или аплазии КМ. При МДС-ИБ-1 с благоприятными аномалиями кариотипа и гипоплазией кроветворения также может назначаться ИСТ, однако только после консультации в федеральном центре. При неэффективности ИСТ и сохранении выраженной зависимости от гемотрансфузий компонентами крови целесообразно решение вопроса о возможности выполнения алло-ТКМ.

- Пациентам с МДС с изолированной делецией длинного плеча хромосомы 5 (МДС-5q) при невозможности проведения или неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** с целью достижения полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, или любого другого положительного ответа [56, 91]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в ходе проведения исследований была доказана высокая эффективность леналидомида** у пациентов с МДС с del(5q). Механизм действия препарата при МДС объясняется прямым цитостатическим воздействием на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток КМ. Независимость от гемотрансфузий ЭСКДК была документирована в 61 и 70% случаев (p > 0,05). Медиана времени до достижения ответа составила 4 - 6 недель. У пациентов с МДС без del(5q) эффективность несколько ниже - 25 - 27% случаев.

Применение леналидомида** наиболее оправдано у трансфузионнозависимых пациентов с МДС с del(5q) (и дополнительной одной благоприятной поломкой, кроме аберраций 3 и 7 хромосом) или увеличением числа бластных клеток менее 10% из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию другими антианемическими препаратами (ЭПСП) или не получили эффекта от их применения. Леналидомид** назначается в дозе 10 мг внутрь в 1 - 21 дни, каждые 28 дней. При развитии гематологической или негематологической токсичности целесообразно снижение дозы до 5 мг/сут или 10 мг через день, в такой дозе возможен постоянный прием без перерыва. Оптимальная продолжительность терапии леналидомидом** не определена, но, по всей видимости, должна быть ограничена временем повышения показателей гемоглобина до верхней границы нормы, до момента начала прогрессирования или 24 месяцев общей продолжительности лечения в случае сохраняющегося ответа. В настоящее время, вопросы отмены леналидомида** при достижении стойкого гематологического и полного цитогенетического ответа должны рассматриваться индивидуально.

До начала терапии леналидомидом** целесообразно исследовать мутации в гене ТР53, так как при их наличии отмечена более короткая продолжительность положительного ответа и высокая вероятность прогрессии в ОМЛ.

- Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного 1 риска по IPSS, или очень низкого, низкого и промежуточного (< 3,5 баллов) риска по IPSS-R, в отсутствии неблагоприятных аномалий кариотипа при неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** в дозе 10 мг, внутрь, с 1 по 21 дни, каждые 28 дней, с оценкой эффекта после 4 курсов терапии, с целью достижения полной клинико-гематологической ремиссии, или любого другого положительного ответа в монорежиме или в сочетании с ЭПСП в стандартных дозах [81, 82]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: при неэффективности ЭПСП леналидомид** обеспечивает независимость от гемотрансфузий ЭСКДК в 20 - 30% случаев, а сочетанное применение ЭПСП в стандартных дозах с леналидомидом** позволяют повысить эффективность до 39 - 46%. По результатам рандомизированного исследования III фазы с участием 131 пациента с МДС без делеции 5q, из группы низкого риска, рефрактерных к ЭПСП и зависимыми от переливаний ЭСКДК эритроидный ответ был получен при монотерапии леналидомидом** в суточной дозе 10 мг внутрь, с 1 по 21 дни, каждые 28 дней после 4 циклов терапии в 23,1% случаев и на комбинированной терапии леналидомидом** в той же дозе в сочетании с ЭПСП (#эпоэтин бета** - 60 000 МЕ/неделю) в 39,4% (p = 0,044). Медиана продолжительности ответа составила 18,1 и 15,1 месяца, соответственно (p = 0,47). Побочные эффекты были схожими в обеих группах. Низкий уровень ЭПО в сыворотке крови является предиктором достижения эритроидного ответа. Аналогичное КИ III фазы эффективности леналидомида в монорежиме в сравнении с комбинированной терапией леналидомида в сочетании с #эпоэтином альфа** в течение 16 недель продемонстрировал сопоставимые показатели эффективности - 32,3% и 46,5%, соответственно. Терапию леналидомидом** целесообразно проводить при абсолютном количестве нейтрофилов > 0,5 x 10⁹/л и тромбоцитов > 50 x 10⁹/л.

- Пациентам с МДС/МПН: ХММЛ-0 или МДС/МПН с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом при наличии трансфузионной зависимости от ЭСКДК и отсутствии эффекта, или невозможности назначения ЭПСП рекомендуется назначение #леналидомида** в суточной дозе 10 мг, внутрь с 1 по 21 дни, каждые 28 дней [128 - 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: назначение #леналидомида** пациентам с МДС/МПН-КС-Т при наличии трансфузионно-зависимой анемии привело к гематологическому улучшению в 42 - 50% случаев, с медианой продолжительности ответа 10 - 11 мес. [128, 130].

- Пациентам с МДС-ИБ или МДС без ИБ с неблагоприятными аномалиями кариотипа, которые при стратификации отнесены к группе промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS или к группе промежуточного (> 3,5 баллов), высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), с ХММЛ-1, ХММЛ-2, аХМЛ, МДС/МПН-неклассифицированном, а также пациентам МДС из группы низкого риска при неэффективности первой и второй линий терапии, для достижения ремиссии или другого положительного ответа рекомендуется проведение терапии аналогами пиримидина - азацитидином** или децитабином [92 - 96, 131 - 134].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: азацитидин** и децитабин относятся к оригинальному классу аналогов пиримидина - гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК.

В свете отсутствия прямых сравнительных исследований между азацитидином** и децитабином невозможно сделать окончательный вывод о преимуществе того или другого препарата.

Азацитидин** назначают в нескольких режимах:

- Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки 1 - 7 дни каждые 28 дней или

- #Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки 5 - 2 - 2 (препарат вводится 1 - 5-й и 8 - 9 дни курса, 6-й и 7-й дни - перерыв) каждые 28 дней [131] - этот режим можно использовать при лечении в дневном стационаре при невозможности введения препарата в выходные дни, в таком случае начинать курс целесообразно с понедельника, или

- #Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки в 1 - 5 дни каждые 28 дней [96] или

- #Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки в 1 - 3 дни каждые 28 дней [131].

Применение #азацитидина** в трехдневном режиме предпочтительно для пациентов с МДС из группы низкого риска, при отсутствии эффекта от терапии 1 и 2 линии, а также возможно при проведении поддерживающей терапии с учетом выявленной гематологической токсичности.

Наиболее предпочтительным является 7-дневный курс терапии азацитидином**.

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии необходимо оценивать после 4 - 6 курса (количество рекомендуемых курсов - минимум 6). При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии (аплазии) кроветворения, как проявления гематологической токсичности или прогрессии заболевания. При не достижении клинически значимого гематологического ответа или развитии прогрессии МДС показана смена тактики терапии.

Децитабин можно использовать в нескольких режимах:

- Децитабин - 20 мг/м² в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в 1 - 5 дни каждые 28 дней или

- Децитабин - 15 мг/м² 3 раза в день в виде 3 часов внутривенной инфузии в 1 - 3 дни, каждые 6 недель или

- #Децитабин - 20 мг/м² в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в 1 - 3 дни каждые 28 дней. [131]

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии следует оценивать после 4 курсов (количество рекомендуемых курсов децитабина - минимум 4). При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения, как проявления гематологической токсичности или прогрессии заболевания. Трехдневный режим введения #децитабина предпочтительнее для пациентов с МДС из группы низкого риска, при отсутствии эффекта от терапии 1 и 2 линии, а также при проведении поддерживающей терапии при выявленной гематологической токсичности.

Вопрос о сроках окончания длительной терапии аналогами пиримидина без выполнения алло-ТКМ до сих пор не решен и находится на стадии обсуждения в международном гематологическом сообществе.

У пациентов с ХММЛ-1 и ХММЛ-2 из группы промежуточного-2 и высокого риска, аХМЛ, МДС/МПН-КСТ и МДС/МПН-неклассифицированным азацитидин** и децитабин продемонстрировали эффективность в 17 - 70% случаев, с достижением полных ремиссий в 7 - 45%. Наилучшие результаты были продемонстрированы при наличии мутаций в гене TET2, в отсутствии мутаций в гене ASXL1. При ХММЛ эффективность в виде достижения полных ремиссий на децитабине была несколько выше, чем на азацитидине**, 23% vs 10%, и наилучшие результаты на терапии децитабином были получены при ХММЛ-МД, чем при ХММЛ-МН. [131, 132, 133, 134]

Режимы введения азацитидина** и децитабина одинаковые при МДС и МДС/МПН.

- Пациентам МДС с избытком бластов из группы высокого и очень высокого риска по IPSS-R при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа, ХММЛ-2 с неблагоприятными аномалиями кариотипа из группы промежуточного-2 и высокого риска по CPSS, аХМЛ и МДС/МПН-н с количеством бластов > 10% наличием неблагоприятных аномалий кариотипа в качестве индукционной терапии или при неэффективности 1 линии терапии или при развитии рецидива рекомендуется проведение терапии азацитидином** в сочетании с другим противоопухолевым препаратом: #венетоклаксом** [135, 136, 138, 139, 144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: высокая эффективность при лечении ОМЛ комбинации #венетоклакса** (ингибитора bcl-2) с азацитидином**, привела к изучению данной комбинации у пациентов с МДС и МДС/МПН, которая позволила повысить эффективность до 87%, с достижением ПР в 35% случаев (азацитидин** и #венетоклакс**), что особенно важно для пациентов МДС из группы высокого риска и МДС/МПН, которым планируется выполнение алло-ТКМ.

Рекомендуемые схемы терапии:

#Венетоклакс**, внутрь, 1 день - 100 мг, 2 день - 200 мг, 3 - 14 дни - 400 мг, каждые 28 дней в сочетании с:

Азацитидин** 75 мг/м², подкожно, 1 - 7 дни, каждые 28 дней или

#Азацитидин** 75 мг/м², подкожно, 1 - 5 дни, каждые 28 дней или

При МДС/МПН 1-ый курс целесообразно начинать при количестве лейкоцитов < 10 - 20 x 10⁹/л с эскалацией дозы #венетоклакса**.

#Венетоклакс** метаболизируется преимущественно под действием изоферментов цитохрома P450 семейства IIIA (CYP3A). При сочетанном приеме #венетоклакса** и умеренных и мощных ингибиторов CYP3A необходимо коррекция дозы препарата, в соответствии инструкции.

При развитии тяжелой нейтропении и инфекционных осложнений доза и продолжительность приема #венетоклакса** могут быть редуцированы.

- Пациентам МДС с избытком бластов из группы высокого и очень высокого риска по IPSS-R при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа, ХММЛ-2 с неблагоприятными аномалиями кариотипа из группы промежуточного-2 и высокого риска по CPSS в качестве индукционной терапии или при неэффективности 1 линии терапии или при развитии рецидива рекомендуется проведение терапии децитабином в сочетании с другим противоопухолевым препаратом: #венетоклаксом** [136, 144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: высокая эффективность при лечении ОМЛ комбинации #венетоклакса** (ингибитора bcl-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты)) с децитабином привела к изучению данной комбинации у пациентов с МДС и МДС/МПН, которая позволила повысить эффективность до 74%, с достижением ПР в 47% случаев, что особенно важно для пациентов МДС из группы высокого риска и ХММЛ-2, которым планируется выполнение алло-ТКМ.

Рекомендуемые схемы терапии:

#Венетоклакс**, внутрь, 1 день - 100 мг, 2 день - 200 мг, 3 - 14 дни - 400 мг, каждые 28 дней в сочетании с:

Децитабин 20 мг/м², внутривенно, 1 - 5 дни, каждые 28 дней или

При МДС/МПН 1-ый курс целесообразно начинать при количестве лейкоцитов < 10 - 20 x 10⁹/л с эскалацией дозы #венетоклакса**.

При развитии тяжелой нейтропении и инфекционных осложнений дозы и продолжительность приема #венетоклакса** могут быть редуцированы.

- Пациентам МДС с избытком бластов из группы высокого и очень высокого риска по IPSS-R при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа, ХММЛ-2 с неблагоприятными аномалиями кариотипа из группы промежуточного-2 и высокого риска по CPSS, с наличием неблагоприятных аномалий кариотипа в качестве индукционной терапии или при неэффективности 1 линии терапии или при развитии рецидива рекомендуется проведение терапии #цитарабином** в малых дозах в сочетании с другим противоопухолевым препаратом: #венетоклаксом** [140, 165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: высокая эффективность при лечении ОМЛ комбинации #венетоклакса** (ингибитора bcl-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты)) с #цитарабином** в малых дозах достигла 67%, при том, что треть пациентов была после терапии гипометилирующими препаратами на предыдущих этапах лечения МДС-ИБ из группы высокого риска. Учитывая этот факт, сообщество экспертов считает целесообразным рекомендовать для пациентов МДС-ИБ2 и ХММЛ-2 с неблагоприятными аномалиями кариотипа, а также при резистентности к проводимой терапии назначение комбинации #венетоклакса** (ингибитора bcl-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты)) с #цитарабином** в малых дозах, с продолжительностью приема #венетоклакса** в течение 14 дней, по аналогии с курсами комбинированной терапии с гипометилирующими препаратами.

Рекомендуемые схемы терапии:

#Венетоклакс**, внутрь, 1 день - 100 мг, 2 день - 200 мг, 3 день 400 мг, 4 - 14 дни - 600 мг, каждые 28 дней в сочетании с:

#Цитарабин** 20 мг/м², 1 раз в день, подкожно, 1 - 10 дни, каждые 28 дней или

#Цитарабин**, 10 мг/м² x 2 раза в день, подкожно, 1 - 10 дни, каждые 28 дней. [140, 165, 166].

В настоящее время проводится дальнейшее изучение эффективности #венетоклакса** при МДС в различных комбинациях.

#Венетоклакс** метаболизируется преимущественно под действием изоферментов цитохрома P450 семейства IIIA (CYP3A). При сочетанном приеме #венетоклакса** и умеренных и мощных ингибиторов CYP3A необходимо коррекция дозы препарата, в соответствии инструкции.

При развитии тяжелой нейтропении и инфекционных осложнений дозы и продолжительность введения #цитарабина** и приема #венетоклакса** могут быть редуцированы.

- Пациентам с МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R, пациентам с МДС/МПН: ХММЛ-2 с неблагоприятными аномалиями кариотипа, аХМЛ и МДС/МПН-н с бластными клетками от 10% до 19% в качестве индукционной терапии при неэффективности низкодозной или стандартной ХТ при прогрессии МДС рекомендуется проведение курса #цитарабина** в малых дозах и #идарубицина** с гипометилирующим праймингом децитабина или азацитидина** (Dac-Ida-AraC Aza-Ida-AraC) с целью достижения положительного ответа, в том числе и полной клинико-гематологической ремиссии [97, 98, 156].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проведение ПХТ по программам лечения ОЛ у пациентов с МДС сопровождается умеренной эффективностью, длительными миелотоксическими агранулоцитозами, высокой ранней летальностью (~ 20%) и небольшой продолжительностью ремиссии. Гипометилирующий прайминг перед курсом малых доз #цитарабина** и #идарубицина** увеличивает апоптоз в опухолевых клетках и приводит к увеличению цитотоксического эффекта на лейкемические клетки. Вероятность достижения ПР у пациентов с МДС из группы неблагоприятного риска составляет 40 - 60%, при невысокой ранней летальности.

В ФГБУ "НМИЦ гематологии" МЗ РФ разработан и внедрен в клиническую практику курс Aza/Dac-Ida-AraC: #азацитидин** 75 мг/м² подкожно 1 раз в день или децитабин 20 мг/м² внутривенно 1 раз в день 1 - 3 дни, #цитарабин** 10 мг/м² 2 раза в день подкожно 4 - 17 дни, #идарубицин** 3 мг/м² внутривенно 1 раз в день 4 - 10 дни. [156]. При развитии аплазии кроветворения, тяжелых инфекционных или геморрагических осложнений возможно укорочение курса до 10 дней общей продолжительности (#цитарабин** вводится в течение 7 дней в 4 - 10 дни, #идарубицин** в течение 5 дней - 3 - 8 дни) [156].

Оценка эффекта при отсутствии прогрессии заболевания осуществляется после 2-го курса терапии через 28 - 35 дней после окончания курса. При достижении ПР проводят 2 курса консолидации КМР по той же схеме. Пациентам, у которых нет противопоказаний для выполнения алло-ТКМ и есть HLA-совместимый донор, необходимо как можно раньше выполнять алло-ТКМ

При невозможности выполнения алло-ТКМ поддерживающую терапию Aza/Dac-AraC проводят в течение 2 лет (см. Приложение А3.1) [99, 156].

- Пациентам с МДС-ИБ при нормальном кариотипе или одиночных аномалиях из группы благоприятного или промежуточного риска, а также пациентам с ХММЛ-1, ХММЛ-2, аХМЛ, МДС/МПН-н рекомендуется с лечебной целью проведение курса малых доз #цитарабина** (МДЦ) [100, 141, 157, 168].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лечение #цитарабином** в малых дозах МДС и ХММЛ за пределами РФ проводят в течение 14 дней. В РФ данная терапия часто используется у пациентов с МДС-ИБ-1 и ИБ-2, ХММЛ при нормо- или гиперклеточном КМ. Общепринятым в РФ режимом использования МДЦ является назначение препарата в дозе 10 мг/м² 2 раза в день подкожно в течение 28 дней (21 - при развитии нейтропении и невозможности продолжения терапии) [168]. Вероятность достижения ПР у пациентов с РАИБ-2 существенно выше, если длительность курса была не менее 23 дней. Обнаружение, по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала КМ, сниженной клеточности костного мозга поможет скорректировать выбор терапевтического подхода: длительность терапии МДЦ может быть уменьшена до 10 - 14 дней (и доза #цитарабина** может быть редуцирована до 10 мг 2 раза в день) Интервалы между циклами составляют 28 - 30 дней, а терапия проводится вплоть до прогрессирования или появления признаков неприемлемой токсичности, но не более 3 лет. При проведении 10 - 14-дневных курсов их повторяют каждые 28 - 35 дней. Применение МДЦ наиболее целесообразно у пациентов с нормальным кариотипом или с благоприятными аберрациями [1, 92, 100]. Терапия #цитарабином** в различных дозах и продолжительностью является базисом для добавления других противоопухолевых препаратов.

- Пациентам с МДС-ИБ-2 при невозможности проведения терапии аналогами пиримидина (азацитидином**, децитабином) в возрасте моложе 60 лет рекомендуется проведение курса индукционной терапии по программам "7+3", применяемых при лечении ОМЛ с использованием сочетаний следующих препаратов: #цитарабин**, #даунорубицин**, #идарубицин**, #митоксантрон** (см. Приложение А3.1, а также см. профильные рекомендации по лечению ОМЛ) [1 - 5, 101, 158 - 160, 164].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: терапию МДС-ИБ2 по программам лечения ОМЛ рассматривают для молодых пациентов, преимущественно с нормальным кариотипом, при невозможности проведения гипометилирующей терапии, в качестве подготовки для выполнения алло-ТКМ. Если алло-ТКМ не выполнена, то дальнейшая терапия реализуется по протоколу лечения ОМЛ [164].

- Пациентам с МДС/МПН при прогрессирующем лейкоцитозе > 30 x 10⁹/л, анемии < 100 г/л, тромбоцитопении < 100 x 10⁹/л, увеличении в костном мозге бластных клеток > 5%, спленомегалии (пальпируемая селезенка +5 см из-под края реберной дуги) или гепатоспленомегалии, наличии экстрамедуллярного поражения (кожа, плевральный или перикардиальный выпот, увеличении лимфатических узлов), наличии В-симптомов (потеря веса, повышение температуры тела), особенно у пациентов старше 70 лет, или при гиперлейкоцитозе, в качестве подготовки к началу противоопухолевой терапии, с целью снижения количества лейкоцитов рекомендуется #гидроксикарбамид** [142, 143].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: #гидроксикарбамид** назначают в дозе 1000 мг/сут. под контролем показателей гемограммы, при отсутствии ответа в течение 2 недель, доза увеличивается до 2000 мг, с возможной дальнейшей эскалацией для поддержания количества лейкоцитов в пределах 10 x 10⁹/л. #Гидрокискарбамид** преимущественно назначают пациентам с миелопролиферативным ХММЛ. На фоне приема препарата может быть усугубление анемии и тромбоцитопении, что требует проведения гемотрансфузий и подбора дозы.

- Пациентам с МДС-ИБ при нормальном кариотипе и гипоплазии кроветворения при невозможности проведения программной (курсовой) противоопухолевой терапии рекомендуется проведение терапии #мелфаланом** - 2 мг/день для достижения положительного ответа, в том числе и полной ремиссии. [102, 103]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: использование малых доз #мелфалана** было исследовано в двух проспективных когортных исследованиях, которые суммарно включали 29 пациентов с МДС высокого риска. Общий ответ при этом составил 38 - 40%, отмечалась минимальная токсичность. Вероятность ответа на терапию была самой высокой у пациентов с гипоклеточным КМ, избытком бластов и нормальным кариотипом.

- Пациентам с МДС-ИБ, пациентам с ХММЛ, аХМЛ, МДС/ МПН-н при невозможности проведения терапии азацитидином**, децитабином, при резистентном течении к #гидроксикарбамиду** или рецидиве рекомендуется проведение терапии #меркаптопурином** [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с МДС, протекающим с увеличением количества бластных клеток, возможно осуществление терапии #меркаптопурином**. Препарат назначают в дозе 60 мг/м² внутрь за 2 приема в постоянном режиме с коррекцией дозы или отменой при развитии глубокой цитопении. При снижении числа лейкоцитов менее 3,0 x 10⁹/л доза препарата снижается на 25%, менее 2,0 x 10⁹/л - на 50%, а при падении до уровня менее 1,5 x 10⁹/л отменяется до восстановления показателей, когда лечение можно будет возобновить. Терапия #меркаптопурином**, как правило, рассматривается исключительно в качестве паллиативного подхода и может назначаться в меньшей дозировке [1, 2].

У пациентов с МДС/МПН, в частности при ХММЛ, аХМЛ, МДС/МПН-н при резистентном течении или при развитии рецидива возможно проведение терапии #меркаптопурином** для поддержания количества лейкоцитов в пределах 5 - 10 x 10⁹/л.

- Пациентам с МДС из группы промежуточного-1 риска, при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа, промежуточного-2 или высокого риска по шкале IPSS или из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), пациентам МДС/МПН: ХММЛ из группы промежуточного 2 и высокого риска по шкале CPSS или CPSS-мол., аХМЛ, МДС/МПН-н в возрасте < 60 - 65 лет, при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, а также пациентам с МДС без избытка бластов из группы промежуточного-1 риска по шкале IPSS и промежуточного риска по шкале IPSS-R моложе 40 - 50 лет, резистентным к проводимой терапии, с выраженной зависимостью от гемотрансфузий рекомендуется проведение алло-ТКМ с целью достижения полного биологического излечения [104].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: рекомендации по проведению алло-ТКМ у пациентов с МДС опираются на проспективные рандомизированные и нерандомизированные, а также групповые КИ. По данным Международного регистра по трансплантации костного мозга (IBMTR), основанном на анализе результатов лечения 387 взрослых пациентов с МДС, которым была выполнена алло-ТКМ от HLA-идентичного сиблинга, кумулятивная смертность, связанная с трансплантацией, составила 32% в течение 1 года и 37% в течение 3 лет, кумулятивная частота рецидивов 17% и 23%, ОВ - 53% и 40% соответственно. Количество бластных клеток в КМ и риск по IPSS показали обратную зависимость с безрецидивной выживаемостью после трансплантации. Выживаемость без прогрессирования у пациентов из группы низкого или промежуточного-1 риска по шкале IPSS в течение 5 лет составила 60%, промежуточного-2 - 36 - 44% и высокого риска - 28 - 30%.

Оптимальные сроки для выполнения алло-ТКМ от HLA-совместимого донора при МДС определены в анализе клинических решений IBMTR. В этом исследовании было показано, что продолжительность жизни у пациентов из группы низкого или промежуточного-1 риска по шкале IPSS была выше, когда ТКМ была отсрочена во времени, но выполнялась до трансформации в ОМЛ. Напротив, для пациентов из групп промежуточного-2 и высокого риска именно немедленная ТКМ существенно улучшает показатели выживаемости. Привлечение неродственного донора в случае отсутствия совместимого по системе HLA родственного донора не приводит к увеличению летальности.

Риск заболевания в соответствии с IPSS, возраст и наличие сопутствующей патологии, оцененные по индексу коморбидности ТКМ (HCT-CI - см. Приложение Г3 [105]) являются наиболее значимыми клиническими данными при рассмотрении вопроса о проведении пациенту алло-ТКМ

При МДС/МПН (ХММЛ-1 или ХММЛ-2 из группы промежуточного-2 или высокого риска по CPSS или CPSS-мол), аХМЛ, МДС/МПН-н с количеством бластных клеток более 5% и с неблагоприятными аномалиями кариотипа эффективность алло-ТКМ в виде 3-х летней выживаемости составляет 30 - 48%

Проведение алло-ТКМ должно быть совместным решением врача, пациента и его семьи, поскольку их отношение к риску является определяющим.