3.4. Лекарственное лечение

- У пациенток с наличием ЛТ органов малого таза в анамнезе рекомендовано назначение первичной профилактики колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов при платина-содержащих схемах терапии или редукция дозы препаратов (например, карбоплатин** AUC5) [123, 125, 131, 146].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Проведение адъювантной\системной ХТ рекомендуется при РТМ III - IV стадий и при неэндометриоидном РТМ всех стадий (кроме муцинозного РТМ) после циторедуктивной операции [17, 38, 60 - 66, 188].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий:

Начинать ХТ рекомендуется не позднее 4-х недель с момента операции. Как правило, проводится 6 курсов ХТ по одному из ниже следующих режимов (ЛТ проводится по показаниям (см. соотв. раздел):

- #паклитаксел** 175 мг/м² в 1-й день и карбоплатин** AUC 5 - 6 в 1-й день каждые 3 недели [64, 146]. По показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [193];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в 1-й день и #цисплатин** 60 - 75 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели. По показаниям проводится при первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [62, 65, 66, 146, 193].

- ХТ рекомендована в 1-й линии лечения прогрессирования РТМ (проводится 6 курсов ХТ или до прогрессирования, или до возникновения непереносимой токсичности) [61 - 75]. Схемами выбора являются комбинации на основе соединений платины и таксанов.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день и #цисплатин** 60 или 75 мг/м² в/в 2 ч в 1-й день каждые 3 недели. По показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [65, 66, 114];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день и карбоплатин** AUC 5 - 6 в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 недели, по показаниям проводится первичная или вторичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [64, 70, 114];

- доксорубицин** 50 - 60 мг/м² в/в в 1-й день и #цисплатин** 50 - 75 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 нед [62, 63, 146];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день, карбоплатин** AUC 5 - 6 в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 нед и #трастузумаб** 8 мг/кг в 1-е введение, далее 6 мг/кг в/в 30 - 90 мин каждые 3 нед, по показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов (для пациенток с HER2/neu-позитивным серозным раком эндометрия) [61, 146];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день, карбоплатин** AUC 5 - 6 в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 недели и #пембролизумаб 200 мг в/в кап в течение 30 мин каждые 3 недели или 400 мг в/в каждые 6 недель (при MSI/нарушениях MMR в опухоли). Пембролизумаб назначается в течение 2 лет либо до прогрессирования или непереносимой токсичности. По показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [186, 146, 193];

- При позднем рецидиве ( 2 года) РТМ рекомендовано проведение повторной биопсии опухоли [76]. Для серозного подтипа РТМ при диссеминированном процессе и прогрессировании рекомендовано патолого-анатомическое исследование белка к рецепторам HER2/neu с применением иммуногистохимических методов (определение HER2/neu-статуса) в опухолевом образце с целью принятия решения о целесообразности гормональной терапии. При рецидиве высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме, малых объемах опухоли и индолентном течении рекомендуется назначение гормональной терапии [77 - 82].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы гормональной терапии рецидиве РТМ (применяются до прогрессирования или непереносимой токсичности):

- медроксипрогестерон** 500 мг/сут внутрь ежедневно [146];

- #тамоксифен** 20 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно [146];

- #летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно [81];

- #анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно [81];

- #эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно [82].

- Пациенткам с лейомиосаркомой матки I стадии рекомендуется динамическое наблюдение после проведенного радикального хирургического лечения [83].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

- ХТ рекомендуется при лейомиосаркоме высокой степени злокачественности, эндометриальной стромальной саркоме матки высокой степени злокачественности и недифференцированной саркоме матки всех стадий [84 - 90].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- доксорубицин** 60 - 75 мг/м² в/в струйно каждые 3 нед (режим предпочтителен для лейомиосаркомы матки, возможно назначение ослабленным пациенткам) [89];

- #гемцитабин** 900 мг/м² в/в 90 мин в 1-й и 8-й дни и #доцетаксел** 100 мг/м² в/в 1 ч в 8-й день при первичной профилактике или вторичной профилактике #филграстимом** 150 мкг/м² подкожно с 9-го по 15-й дни или эмпэгфилграстимом** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов (после дистанционного облучения малого таза и/или ранее проведенной химиотерапии возможна стартовая редукция дозы #гемцитабина** до 675 мг/м², #доцетаксела** до 75 мг/м², возможно использование пролонгированной формы #филграстима**) [90];

- #доксорубицин** 75 мг/м² в/в 72-часовая инфузия и ифосфамид** 2500 мг/м²/сут в/в 3-часовая инфузия в 1 - 4й дни (+ #месна** из расчета 100% от дозы ифосфамида** в/в одновременно с ним с 1 - 4 дни) каждые 3 нед (при первичной профилактике колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии 5 - 15 дни либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [84, 146];

- доксорубицин** 60 мг/м² в/в в 1-й день и #дакарбазин** 750 мг/м², растворенный вместе с доксорубицином**, в/в 96-часовая инфузия каждые 3 нед [85];

- Гормональная терапия рекомендуется при диссеминированных формах эндометриальной стромальной саркомы матки низкой степени злокачественности и гормонопозитивной лейомиосаркоме матки [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы (применяются до прогрессирования или непереносимой токсичности):

- #летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно [77];

- #анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно [77];

- #эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно [82];

- медроксипрогестерон** 500 мг/сут внутрь ежедневно [146];

-

- #гозерелин** 3,6 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77];

- #бусерелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [146];

- #лейпрорелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77].

- При прогрессировании РТМ после 1-й линии ХТ рекомендуется применение 2-й линии ХТ (6 курсов ХТ или до прогрессирования, или до непереносимой токсичности) [9, 91 - 98].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #пембролизумаб** 200 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 3 нед. или 400 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 6 нед. (при высоком уровне микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR) в опухоли) [99, 146];

- пембролизумаб** 200 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 3 нед. или 400 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 6 нед. и ленватиниб** 20 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) в опухоли при всех гистологических типах, кроме карциносаркомы) [100, 146];

- #Топотекан 1,0 - 1,25 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни каждые 3 нед при первичной профилактике колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24 - 72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [91];

- #Паклитаксел** 135мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 нед. или 60 - 80 мг/м² в/в в 1, 8 и 15-й дни каждые 3 нед [95 - 98, 146];

- #оксалиплатин** 130 мг/м² 2 ч каждые 3 нед [94];

- #доксорубицин** (пегилированный липосомальный) 40 - 50мг/м² в/в каждые 4 нед [93, 102, 146];

- #доксорубицин** 50 мг/м² в/в каждые 4 нед [146];

- #Доцетаксел** 75 мг/м² в/в каждые 3 нед [146]

- #бевацизумаб** 7,5 мг/кг или 15 мг/кг в/в каждые 3 нед [92, 146].

- #Гемцитабин** 800 мг/м² в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед [146].

При рецидиве более чем через 6 мес после окончания первичного лечения возможен повтор 1-й линии ХТ (включая в схему химиопрепараты на основе платины). Если пациентке ранее проводилась ДЛТ, дозы #паклитаксела**, #ифосфамида** и #гемцитабина** как в монорежиме, так и в комбинациях целесообразно редуцировать на 20% [9].

- При прогрессировании лейомиосаркомы, эндометриальной стромальной саркомы матки высокой степени злокачественности и недифференцированной саркомы матки рекомендована как монохимиотерапия, так и неиспользованные режимы 1-й линии [103 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие препараты и режимы ХТ:

- #дакарбазин** 1200 мг/м² в/в 20 - 30 мин каждые 3 нед (всего 8 курсов) [110];

- #гемцитабин** 1000 мг/м² в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед [86, 87, 111, 112];

- #гемцитабин** 1800 мг/м² (скорость инфузии 10 мг/м²/мин или в течение 3 часов) день 1 в/в капельно + #дакарбазин 500 мг/м² в/в капельно день 1 каждые 14 дней [188];

- эпирубицин** 75 мг/м² в/в струйно каждые 3 нед [103, 112, 146];

- #доксорубицин** 50 - 60 мг/м² в/в 1 ч каждые 3 нед [113];

- пазопаниб** 800 мг/сут внутрь ежедневно [114, 146] (при прогрессировании применяют при прогрессировании на цитостатической терапии).

- #темозоломид** 50 - 75 мг/м²/сут внутрь в течение 6 из 8 нед или 150 - 300 мг м сут внутрь в 1 - 5-й дни каждые 4 нед [115];

- #эрибулин** 1,4 мг/м² в/в 2 - 5 мин в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед [110];

- трабектедин 1,5 мг/м² в/в 24-часовая инфузия каждые 3 нед (при лейомиосаркоме матки ранее должны применяться антрациклины) [114, 116, 117];

- #доцетаксел** 36 мг/м² в/в 1 ч в 1, 8, 15-й день каждые 4 недели [109, 146].

- #Винорелбин** 30мг/м² в/в в 1 и 8-й дни каждые 3 недели [146, 147]

Пазопаниб**, #темозоломид** и #эрибулин** применяют при прогрессировании на фоне цитостатической терапии [110, 115].

NTRK-ингибиторы (L01E ингибиторы протеинкиназ) показаны при саркомах при подтверждении pan-ТRК перестройки гена NTRK