3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ - не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - рекомендуется лечение одной из программ с включением бортезомиба** - VMP, VD, VCD (описание режимов - см. приложение А3.1.) [25 - 32]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: в рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение эффективности комбинации мелфалана** и преднизолона** (MP) и комбинации бортезомиба** с мелфаланом** и преднизолоном** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ [26]. Значительное преимущество схемы VMP по сравнению с МР, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР), время до прогрессирования (ВДП), общую выживаемость (ОВ), позволило рассматривать схему VMP в качестве современной стандартной терапии 1-й линии пациентов с ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с ауто-ТГСК. Продолжительность лечения по схеме VMP должна составлять не менее 9 циклов.

В двух рандомизированных исследованиях III фазы было показано, что еженедельное введение бортезомиба** вместо введения препарата 2 раза в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить частоту развития периферической полинейропатии [27, 28]. Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз в неделю рекомендуется использовать у пожилых пациентов ММ как предпочтительную.

С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений.

Эффективным методом ведения "первичных" пациентов ММ является сочетание бортезомиба** с дексаметазоном** (VD) [29].

Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП. Поскольку убедительных данных об увеличении ОВ нет, согласно рекомендациям ESMO поддерживающая терапия пожилым пациентам не рекомендуется [16].

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению бортезомиба** рекомендуется проведение терапии комбинациями с включением леналидомида** (Rd, MPR) (описание режимов - см. приложение А3.1.) [25, 33 - 36].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: в рандомизированном исследовании FIRST [34, 35] показано, что длительная непрерывная терапия по схеме Rd улучшает ВБП по сравнению с фиксированным числом курсов Rd длительностью 18 мес. Так, в группе пациентов, получавших терапию Rd непрерывно, медиана ВБП составила 26 мес, а показатель 4-летней ВБП - 33%, в то время как при лечении Rd-18 эти показатели равнялись 21 мес. и 14% соответственно. При этом в группе пациентов, получавших длительно схему Rd и достигших ПР или очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР), 4-летняя ВБП составила 75%.

В двух проспективных рандомизированных исследованиях изучали эффективность трехпрепаратной схемы мелфалан**/преднизолон**/леналидомид** (MPR) по сравнению со схемой мелфалан**/преднизолон** (МР) [36]. Преимущество ВБП было отмечено в случае применения MPR с последующим длительным назначением леналидомида** (схема MPR-R). Однако различий в показателях ОВ достигнуто не было.

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ауто-ТГСК - рекомендуется лечение одной из программ с включением даратумумаба** - DaraVMP, Dara-Rd (описание режимов - см. приложение А3.1.) [37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Применение даратумумаба** в комбинации с другими таргетными агентами (бортезомиб** или леналидомид**) в рамках рандомизированных клинических исследований характеризовалось достоверным увеличением частоты общего ответа, значимым улучшением параметров ВБП и ОВ. На основании полученных данных экспертные организации рассматривают применение комбинаций с даратумумабом** в первой линии терапии в качестве приоритетных схем лечения.

В Российской Федерации зарегистрирована внутривенная и подкожная формы даратумумаба. Подкожная форма даратумумаба может быть применена в качестве альтернативы внутривенной на основании результатов исследования по оценке биоэквивалентности двух форм. В рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании III фазы COLUMBA оценивалась эффективность и фармакокинетика подкожного даратумумаба по сравнению с внутривенной формой у взрослых пациентов с ММ, которые получили 3 предыдущих линий терапии [39].

Частота общего ответа составила 41,1% в группе пациентов, получивших подкожный даратумумаб и 37,1% в группе внутривенного введения (ОР = 0,89 95% [ДИ 1,11 (0,89 - 1,37)], что соответствует критериям сопоставимой эффективности. Результаты достижения ЧОО были единообразными во всех предварительно определенных подгруппах, включая массу тела. В группе п/к даратумумаба наблюдалось статистически значимое снижение частоты ИР (инфузионных реакций), ключевой вторичной конечной точки (п/к даратумумаб: 12,7%; в/в даратумумаб**: 34,5%; ОР = 0,28 [95% ДИ: 0,18 - 0,44]; р < 0,0001) [39, 40]. В целом, подкожная фиксированная доза даратумумаба 1800 мг имеет профиль пользы/риска, совместимый с внутривенной формой в дозе 16 мг/кг, в то время как форма для п/к введения снижает нагрузку на лечение пациентов вследствие короткой продолжительности введения [39, 40].

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - рекомендуется добавление даратумумаба** к программе Rd (описание режимов - см. приложение А3.1.) [37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации леналидомида** и дексаметазона** (Rd) у пациентов с впервые диагностированной ММ - не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 49,7 мес. медиана ВБП в группе DRd еще не была достигнута и составила 34,4 месяца в группе Rd (ОР 0,54; 95% ДИ 0,43 - 0,67; P < 0.0001). Расчетная частота ВБП к 48 месяцам составила 60,2% в группе DRd и 38,2% в группе Rd. У пациентов с высоким цитогенетическим риском медиана ВБП составила 45,3 месяца в группе DRd и 29,6 месяца в группе Rd (ОР 0,57; 95% ДИ 0,33 - 1,00). Общий ответ в группе DRd составил 93%, а в контрольной группе - 82%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе больных, получавших терапию Dara-Rd (51 и 29% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 была более чем в 3 раза выше в группе DRd (31 и 10% соответственно). У пациентов с высоким цитогенетическим риском частота МОБ-негативности была в 10 раз выше в группе DRd (23% и 2% соответственно).

- Пациентам с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - в качестве альтернативной опции рекомендуется добавление даратумумаба** к программе VMP (описание режимов - см. приложение А3.1.) [38].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучали эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации бортезомиба**, мелфалана** и преднизолона** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ - не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 27,8 мес. 30-месячная ВБП в группе DVMP составила 60%, а в группе VMP медиана ВБП была достигнута и составила 19,1 мес. (различия были статистически достоверны, p < 0,0001). Общий ответ в группе DVMP составил 91%, а в контрольной группе - 74%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе даратумумаба** (45 и 25% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 была более чем в 3 раза выше в группе DVMP (27 и 7% соответственно).

Добавление даратумумаба** к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба** (5% при применении DVMP и 10% при применении VMP). Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба**, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во время 1-го введения препарата.

- Пациентам старше 65 лет с впервые диагностированной ММ - не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК - в качестве индукционной терапии рекомендуется комбинированная терапия, включающая бортезомиб**, леналидомид ** и дексаметазон** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [41, 42]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: По данным международного рандомизированного исследования III фазы SWOG S0777 (N = 523) по сравнению эффективности комбинации леналидомид**+бортезомиб**+дексаметазон** и леналидомид**+дексаметазон** (группа контроля) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не подлежащих ауто-ТГСК, терапия RVd оказывала положительное влияние на такие показатели, как ВБП, ОВ и частота общего ответа.

Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП в группе пациентов, получавших схему RVd. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией RVd по сравнению с группой контроля составила 41 мес vs. 29 мес, соответственно (p = 0,003). Общий ответ в группе RVd составил 90,2% против 78,8% в группе пациентов, получавших Rd (отношение рисков, 0,528; P = 0,006 [ITT]; отношение рисков, 0,38; р = 0,001). Общая выживаемость в группе RVd не достигнута, а в группе контроля - 69 мес. (p = 0,0114). Медиана длительности ответа составила 50 мес. в группе RVd и 39 мес. в группе Rd (p = 0,0175).

- Пациентам, имеющим по крайней мере 1 неблагоприятный фактор (возраст 75 лет, сопутствующие заболевания с нарушением функции органов), рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. 7) [1, 43].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Таблица 7. Рекомендации по коррекция дозы препаратов для ослабленных пациентов (в индукции и при рецидиве).

- Пациентам старше 75 лет с неудовлетворительным физическим состоянием, тяжелой сопутствующей патологией рекомендуется терапия комбинацией мелфалана** с преднизолоном** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [1, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)