3.4.2 Лечение рецидива ММ, отягощенного двойной рефрактерностью

- Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение А3.1) [81].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ММ-003 участвовали 445 пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ, у большинства из которых (75%) отмечалась резистентность к бортезомибу** и леналидомиду**. В этом исследовании проведено сравнение эффективности комбинации помалидомида** с дексаметазоном** в низкой дозе и только дексаметазона** в высокой дозе. До включения в исследование пациенты получили от 2 до 17 линий терапии (медиана 5). Общая эффективность лечения помалидомидом** и дексаметазоном** была значительно выше (31%), чем при использовании дексаметазона** в высокой дозе (10%). Также показано улучшение показателей выживаемости при использовании сочетания препаратов по сравнению с лечением дексаметазоном** в высокой дозе. При медиане наблюдения 15,4 мес. медианы ВБП составили 4 и 1,9 мес, ОВ - 13,1 и 8,1 мес. соответственно. Улучшение ОВ при лечении помалидомидом** и дексаметазоном** в низкой дозе было значительным, несмотря на то, что ко времени проведения анализа 50% пациентов, рандомизированных для получения дексаметазона**, уже получали помалидомид**. У пациентов, достигших минимального ответа на терапию, включавшую помалидомид**, ОВ составила 17,2 мес, при достижении частичного ответа - 19,9 мес.

Помалидомид** метаболизируется в печени, и в отличие от леналидомида** только 2% неизмененного препарата выводится с мочой. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется изменения дозы помалидомида**. В дни гемодиализа препарат следует принимать после выполнения процедуры.

Применение помалидомида** требует профилактики тромботических осложнений. При наличии хотя бы одного фактора риска развития венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (B01AB Группа гепарина).

Терапию помалидомидом** в сочетании с низкими дозами дексаметазона** рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения.

- Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия даратумумабом** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [82, 83].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: эффективность монотерапии даратумумабом** была показана в двух клинических исследованиях SIRIUS и GEN501. По объединенным данным этих исследований, общая эффективность лечения даратумумабом** у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной к ингибиторам протеасом и леналидомиду** ММ, получивших массивную терапию, составила 31%, медиана длительности сохранения ответа на терапию - 7,5 мес, медиана ОВ - 20,1 мес. При достижении стабилизации заболевания или минимального клинического ответа отмечено повышение показателя ОВ до 18 мес; 36,5% пациентов оставались живы в течение 3 лет после начала терапии даратумумабом**. Переносимость даратумумаба** была удовлетворительной. Среди нежелательных явлений 3-й степени и выше наиболее частыми были анемия (17,6%), тромбоцитопения (14,2%) и нейтропения (10,1%). Инфузионные реакции развились у 48% пациентов, в большинстве случаев 1 - 2-й степени. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций все пациенты должны получать премедикацию.

- Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия карфилзомибом** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [75].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [84]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании II фазы ELOQUENT-3 (117 пациентов), оценивалась клиническая польза и безопасность комбинированного лечения EPd по сравнению с Pd у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. При добавлении элотузумаба** к Pd существенно улучшаются показатели ВБП по сравнению с Pd. Медиана ВБП составила 10,3 и 4,7 месяцев в группах, получавших EloPd или Pd, соответственно. При применении схемы EloPd показано увеличение частоты ответа (53%) по сравнению с применением только Pd (26%).

- Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия, включающая изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [85]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в крупном международном рандомизированном исследовании III фазы ICARIA-ММ изучена эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаб** к комбинации помалидомид** и дексаметазон**. В исследовании участвовало 307 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших как минимум два режима терапии, включая применение леналидомида** и ингибиторов протеасом. У большинства пациентов (72%) отмечалась резистентность к ингибиторам протеасом и леналидомиду** и у 94% больных резистентность к леналидомиду**. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 11,5 месяца в группе изатуксимаб**, помалидомид**, дексаметазон** и 6,5 месяца в группе помалидомид**, дексаметазон** (р = 0,001). Частота общего ответа в группе изатуксимаб**-Pd составила 60% vs 35% в группе Pd (p < 0.0001).

- Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия, включающая даратумумаб, помалидомид** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение А3.1.) [86]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: в рандомизированном исследовании III фазы APOLLO даратумумаб для подкожного введения (1800 мг) в комбинации с помалидомидом** и дексаметазоном** (DPd) сравнивался с комбинацией Pd у пациентов с ММ, которые ранее получали хотя бы одну линию терапии леналидомидом** и ингибитором протеасом (ИП). В группе DPd ЧОО составила 68,9%, сПО - 9,3%, ПО - 15,2%, OXЧО - 26,5%, ЧО - 17,9%. Риск развития смерти или прогрессирования был на 39% меньше в группе пациентов, получавших терапию DPd, по сравнению с Pd, и медиана ВБП составила 12,4 мес. в сравнении с 6,9 мес. (СР [95% CI]: 0.63 [0.47, 0.85]; p = 0.0018) соответственно. Профиль безопасности комбинации DPd не отличался от уже известного профиля безопасности даратумумаба (п/к форма) и комбинации Pd. Медиана ОВ в группе DPd составила 34,4 (95% ДИ 23,7 - 40,3) месяца по сравнению с 23,7 (95% ДИ 19,6 - 29,4) месяца в группе Pd.

- Отдельным пациентам с рецидивом ММ, которым не могут быть назначены современные таргетные препараты, в качестве одной из возможных опций рекомендуется традиционная противомиеломная полихимиотерапия (режим VBMCP (M2), режим DCEP, описание режимов - см. приложение А3.1.) [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с рецидивом ММ старше 80 лет и/или с плохим физическим состоянием с паллиативной целью рекомендуется терапия циклофосфамидом** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю (описание режимов - см. приложение А3.1.) [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с ММ с цитопенией в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия дексаметазоном** в высоких дозах (описание режимов - см. приложение А3.1.) - 4 цикла, либо до восстановления показателей крови [1].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с ММ с неконтролируемым болевым синдромом, при угрозах патологического перелома или при компрессии спинного мозга рекомендуется рассмотреть применение дистанционной лучевой терапии с паллиативной целью [87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: режим лучевой терапии определяется клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента: разовая очаговая доза 8 Гр однократно или разовая очаговая доза 2,0 - 3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 10 - 30 Гр. При планировании ВДХТ с последующей ауто-ТГСК объем лучевой терапии должен быть ограничен с учетом необходимости проведения сбора стволовых клеток.