3.2 Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА

- Всем детям с АА, не имеющим HLA-геноидентичного донора или при наличии у донора противопоказаний к донации рекомендуется комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) лошадиным АТГ** в дозе 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней [36, 38, 43, 110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом** (детям старше 13 лет), вориконазолом** (старше 2-х лет), итраконазолом или другими противогрибковыми препаратами системного действия [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием противогрибковых препаратов системного действия продолжается до повышения гранулоцитов выше 0,5 x 10⁹/л, Профилактическое назначение ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол + Триметоприм]**, учитывая крайнюю редкость пневмоцистной пневмонии у реципиентов ИСТ, не показано.

- Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется длительная терапия #циклоспорином** (#ЦсА**). #ЦсА** назначается с 1-го дня от начала курса лошадиным АТГ**. Начальная доза препарата - 5 мг/кг в сутки, перорально, с разделением на 2 приема. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация #ЦсА** в цельной крови должна составлять 150 - 300 нг/мл. При полном отсутствии гематологического ответа (180 - 200 дней от начала первого курса АТГ**; 90 дней после второго курса АТГ**) #ЦсА** отменяется до проведения трансплантации гемопоэтических клеток. При достижении любого гематологического ответа #ЦсА** продолжается в течение не менее 18 месяцев и не менее 6 месяцев от достижения плато гематологического ответа. При достижении стабильного наилучшего ответа, общей длительности терапии не менее 18 месяцев и отсутствии роста показателей крови в течение 6 месяцев #ЦсА** снижается по 5% от дозы каждые 2 недели. Всего полная отмена препарата занимает 40 недель [19, 42, 47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: При развитии почечной токсичности (повышение мочевины и креатинина), неконтролируемой двумя препаратами артериальной гипертензии и печеночной токсичности #ЦсА** останавливается полностью, независимо от дозы и концентрации в крови. После полного купирования токсичности #ЦсА** возобновляется в суточной дозе, равной 1/2 дозы, на которой развилась токсичность. При повышении уровня #ЦсА** в цельной крови выше 350 нг/мл проводится снижение суточной дозы #ЦсА** для вхождения в терапевтических коридор. Средняя суточная доза #ЦсА** на протяжении курса лечения определяется переносимостью и уровнем достигнутой концентрации. Не следует пытаться повышать дозу #ЦсА** до терапевтической при плохой переносимости. Если достижение концентрации в рамках "терапевтического коридора" невозможно, следует удовлетвориться максимально переносимой дозой препарата.

- Всем детям с АА во время проведения курса ИСТ, не рекомендуется назначение Г-КСФ [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам, начавшим курс АТГ** с неполностью купированной бактериальной или грибковой инфекцией или при развитии инфекции рекомендуется после завершения курса АТГ** назначение Г-КСФ [19, 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при отсутствии повышения гранулоцитов выше 0,5 x 10⁹/л в течение 42 дней Г-КСФ отменяется. При повышении гранулоцитов выше 0,5 x 10⁹/л дальнейшие режим введения и дозировка Г-КСФ подбирается индивидуально с целью поддержания гранулоцитов выше 0,5 x 10⁹/л в каждый из дней терапии.

- Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, одновременно с началом стандартной ИСТ (с 1-го дня АТГ) рекомендуется проведение терапии элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел "Первая линия терапии тяжелой апластической анемии") в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа. Применение элтромбопага** в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения частичного и полного ответа [41 - 43].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациентам с АА и наличием посттрансфузионной перегрузки железом рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (противопоказан пациентам в возрасте до 2 лет) в начальной дозе 10 мг/кг/сутки, с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 30 мг/кг/сутки при отсутствии признаков токсичности препарата [44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: перегрузка железом должна быть подтверждена МРТ в режиме T2*. При совместном применении #ЦсА** и деферазирокса** высока вероятность развития нарушений функции почек в связи с чем требуется регулярный мониторинг показателей креатинина и мочевины.