3.4 Сопроводительное лечение пациентов с АА

- Всем пациентам младше 18 лет с АА в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови (см. Приложение А3.3) [106 - 108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Гемотрансфузионная поддержка проводится в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 октября 2020 г. N 1170н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология", зарег. в Минюсте РФ 27.11.2020 N 61123, который регламентирует порядок гемотрансфузионной поддержки пациентов, нуждающихся в оказании такого рода медицинской помощи. В качестве дополнительного руководства возможно использование методических руководств и учебных пособий, описывающих алгоритм выбора компонента крови, расчет дозы и показания к проведению гемотрансфузии [111].

- Всем пациентам с АА на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого*** [112 - 114].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга центрального венозного давления, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска, получающих интенсивное лечение, в том числе ТГСК.

- Рекомендуется всем пациентам с АА с ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния пациента, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, локальных эпидемиологических данных и рекомендаций [115, 137 - 140].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется всем пациентам с АА стандартной группы риска назначение цефалоспоринов (ЦФ) 3 поколения [42, 43, 185].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется всем пациентам с АА высокой группы риска при стабильном клиническом состоянии (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) в режиме монотерапии. Дополнительно может быть назначен аминогликозид и/или антибиотик гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента [119, 121 - 123, 138, 141 - 144].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: модификацию противомикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований. При сохранении фебрилитета и стабильном клиническом состоянии пациентов, допустимо ожидать клинического ответа на стартовую антибактериальную терапию в течение 48 - 72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии при фебрильной нейтропении обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса.

- Рекомендуется пациентам с АА и персистирующей ФН учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии. В связи с высоким уровнем летальности пациентов с АА и ФН при развитии грамотрицательного сепсиса, вызванного микроорганизмами, резистентными к действию антибиотиков (в том числе карбапенемам) необходимо назначать препараты резервной группы [186 - 189, 199].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется пациентам с АА при развитии тяжелых инфекций, признаков сепсиса, септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов наиболее широкого спектра действия (карбапенемы) в сочетании с аминогликозидами и ванкомицином** - в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями - назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы). Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин B**, тигециклин**, #цефтолозан + [тазобактам]**, цефтазидим + [авибактам]** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом) [186 - 189, 201].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам с АА при сохранении фебрилитета в течение 96 - 120 часов, несмотря на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию первой и второй линий, и отсутствие очагов инфекции начало эмпирической противогрибковой терапии [123, 145 - 148].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий В связи с тем, что пациенты группы высокого риска зачастую получают профилактику препаратами, активными в отношении плесневых грибов, необходимо принимать во внимание вид препарата, дозу, путь введения, при возможности - концентрацию в сыворотке крови. Если пациент получал пероральную форму данных препаратов, и концентрация в крови оказалась терапевтической, то их необходимо отменить и назначить эмпирическую терапию другими противогрибковыми препаратами системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин либо Амфотерицин B [липосомальный]). В тех случаях, когда концентрация оказалась ниже терапевтической, пероральные формы препаратов нужно отменить и назначить вориконазол** внутривенно с целью достижения эффективной концентрации. Если, несмотря на достижение терапевтической концентрации вориконазола** в крови, сохраняется стойкий фебрилитет, то необходимо перейти к стратегии эмпирической противогрибковой терапии. Продолжать эмпирическую терапию следует до выхода пациента из агранулоцитоза [148 - 151]. Амфотерицин B** дезоксихолат в эмпирической терапии у детей не применяется.

- Пациентам с АА стратегия упреждающей противогрибковой терапии рекомендуется в клиниках с возможностью незамедлительного выполнения полного комплекса диагностических мероприятий (КТ органов груднойполости, бронхоскопия с последующим исследованием жидкости БАЛ, при необходимости - выполнение биопсии) и проводится всем пациентам с АА с ФН и выявленными при обследовании признаками инвазивного микоза [123, 147 - 149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с АА при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза рекомендуется назначение терапии противогрибковыми препаратами системного действия [137, 138, 147 - 150]:

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии к противогрибковой терапии

- Каспофунгин** в дозе 70 мг/м² - 1 сутки (максимально 70 мг/сут), далее 50 мг/м²/сут (максимально 50 мг/сут) детям старше трех месяцев

- Микафунгин** 100 мг один раз в сутки внутривенно или 2 - 4 мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут)

- Анидулафунгин в дозе 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки - детям старше одного месяца (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью)

- Амфотерицин В [липосомальный] 3 мг/кг/сут (для детей старше 1 месяца)

- Вориконазол** (детям до 12 лет и менее 40 кг нагрузочная доза 18 мг/кг/сут за 2 введения - первые сутки, далее 16 мг/кг/сут за 2 введения; старше 12 лет - 12 мг/кг/сут за 2 введения первые сутки, далее 8 мг/кг/сут за 2 введения. Терапию вориконазолом** всегда начинают с внутривенной формы;

- Амфотерицин В [липидный комплекс] 5 мг/кг/сут;

- Всем пациентам с АА и нейтропенией и/или при гемодинамической нестабильностью Флюконазол** не рекомендуется для назначения в [148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При развитии инвазивного аспергиллеза всем пациентам с АА рекомендуется незамедлительное начало внутривенной противогрибковой терапии [50 - 56].

Уровень убедительности рекомендации 5 (уровень достоверности доказательств - C).

- Для детей с АА старше двух лет в качестве препарата первой линии рекомендован вориконазол** (начало терапии всегда с внутривенных форм с дальнейшим переходом при стабилизации процесса на пероральный прием) [148, 149, 153].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Всем пациентам с АА рекомендован мониторинг терапевтической концентрации вориконазола** в сыворотке крови и поддержание ее в диапазоне 1,0 - 4,0 мкг/мл [195, 196];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- #Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг x 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут внутривенно или перорально - детям от 1 года; детям от 6 месяцев до 1 года разовая доза составляет 6 мг/кг. Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [197, 198];

- Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 3 - 5 мг/кг/сут; (для детей старше 1 месяца)

- Амфотерицин В [липидный комплекс] 5 мг/кг/сут;

- Комбинированная терапия вориконазол**/амфотерицин B** + препарат из группы другие противогрибковые препараты системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин)

- Терапия назначается на длительный срок (до окончания действия факторов риска) - не менее 12 недель. При развитии инвазивного аспергиллеза на фоне предшествующей противогрибковой профилактики производными триазола (вориконазол**, позаконазол**) необходима смена класса препарата на Амфотерицин В [липосомальный]/Амфотерицин В [липидный комплекс]. При развитии грибкового поражения ЦНС, почек, костей препаратами с наилучшей биодоступностью являются вориконазол** и #изавуконазол. При развитии почечной недостаточности введение внутривенной формы вориконазола** противопоказано. При возобновлении действия факторов риска и подтвержденном ранее инвазивном микозе необходимо проводить вторичную профилактику.. [151 - 154]

- Рекомендовано всем пациентам с АА при развитии инвазивного мукормикоза незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство [50, 57 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии:

- Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 5 - 10 мг/кг/сут (при развитии церебрального поражения рекомендованы максимальные дозы; для детей старше 1 месяца);

- Амфотерицин В [липидный комплекс] в дозе 5 - 7,5 мг/кг/сут;

- #Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг x 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут (максимально 200 мг). Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [197, 198];

- Комбинированная терапия противогрибковыми препаратами системного действия может быть рассмотрена в качестве терапии спасения в случае крайне аггрессивного течения заболевания либо в качетсве терапии второй линии: амфотерицин В [липосомальный] или [липидный комплекс]** + позаконазол** (детям старше 13 лет) или #изавуконазол и/или каспофунгин** (детям старше трех месяцев) [202].

- Проведение хирургического вмешательства, мультидисциплинарная тактика ведения пациента.

- Позаконазол** 15 - 20 мг/кг/сут (до 800 мг/сут за 4 приема) детям старше 13 лет. В связи с крайне вариабельной фармакокинетикой необходим мониторинг терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови. Препарат назначается после стабилизации пациента, в том числе для долечивания и проведения вторичной профилактики.