3.5 Выбор терапии второй и последующих линий у пациентов с кЛХ

- Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ из группы низкого риска (ранние стадии ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков), получившим в качестве первой линии терапии только 2 цикла по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, при рецидиве заболевания рекомендуется рассмотреть возможность проведения 6 циклов по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов - см. приложение А3.1) [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам до 50 лет с кЛХ с хорошим соматическим статусом (ECOG 0-1, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие средства, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии [4, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в отдельных случаях при очень хорошем общем статусе и незначительной коморбидности после тщательного обследования ВДХТ с аутоТСКК может быть предложена и пациентам в возрастном интервале от 50 до 60 лет по тем же показаниям.

В детской практике при прогрессировании или раннем рецидиве необходима консультация в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения ВДХТ с аутоТГСК, и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии.

В детской практике при лечении позднего рецидива (> 12 мес от окончания терапии) возможно применение схем ХТ 2-й линии и повторная лучевая терапия.

- Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ и с большой массой опухоли, либо со вторым поздним рецидивом (если при лечении первого рецидива высокодозная химиотерапия с аутоТГСК не проводилась), которым планируется ВДХТ с аутоТГСК, и если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие средства, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение химиотерапии по любой из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача для определения химиочувствительности опухолевых клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед этапом высокодозной химиотерапии (ВДХТ) [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в качестве терапии второй линии могут применяться комбинации ICE, DHAP, IGEV, BeGEV, GDP, ESHAP, GemOx, IEP и др. (описание режимов - см. приложение А3.1). Режимы с включением брентуксимаба ведотина** и PD-1-ингибиторов (L01XC: Моноклональные антитела) (ниволумаб**, пембролизумаб**) позволяют повысить долю пациентов с полным ответом перед выполнением ВДХТ с аутоТГСК. Выбор режима терапии второй линии зависит от возможностей и предпочтений медицинской организации, выполняющей программу лечения (описание режимов - см. приложение А3.1).

В детской практике для достижения ремиссии кЛХ перед ВДХТ с аутоТГСК возможно применение сочетанной терапии - препаратами второй линии (#бендамустин**) и иммуноконъюгатом (L01XC: Моноклональные антитела) (#брентуксимаб ведотин**) [160].

- Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом заболевания, которым планируется ВДХТ с аутоТГСК и начата химиотерапия рецидива, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для последующего проведения аутоТГСК (описание режимов - см. приложение А3.1) [51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: сроки и режим мобилизации ГСК должны выполняться в соответствии с рекомендациями трансплантационного центра, в котором планируется аутоТГСК.

- Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, которым запланирована ВДХТ с аутоТГСК и у которых достигнута полная ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза и грудины, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов - см. приложение А3.1) с последующей трансплантацией ГСК [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, которым запланирована ВДХТ с аутоТГСК и у которых не достигнута полная ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива кЛХ, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение терапии рецидива по альтернативной схеме ХТ для достижения ПЭТ-негативной ремиссии перед высокодозной терапией с последующей трансплантацией ГСК [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с иммуногистохимически доказанной кЛХ, которым была выполнена ВДХТ с аутоТГСК, имеющим повышенный риск рецидива или прогрессирования заболевания (резистентность к первой линии терапии, рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 месяцев после окончания 1 линии терапии, наличие экстранодального поражения при рецидиве до ВДХТ с аутоТГСК), по окончании восстановления гемопоэза после ВДХТ с аутоТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии #брентуксимабом ведотином** с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь (описание режимов - см. приложение А3.1) [53, 160, 165].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2). - для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). - для детей

Комментарий: консолидирующую терапию брентуксимабом ведотином** проводят в объеме 16 циклов (введений), с контрольным обследованием после каждых 4 введений.

- Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ после одной или более предшествующих линий терапии, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК, рекомендуется проведение терапии пембролизумабом** (у пациентов старше 3 лет) (описание режима - см. приложение А3.1) [56, 166, 171].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3). - для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). - для детей

- Пациентам с кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК, а также не-кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК, либо с рецидивами после 2 или более линий предшествующей терапии, рекомендуется проведение терапии #брентуксимабом ведотином** в монорежиме (описание режима - см. приложение А3.1) [54, 165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: при подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) брентуксимаба ведотина** с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла. После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме.

- Пациентам с кЛХ старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК и брентуксимаба ведотина** либо после трех и более линий системной терапии, включающей ВДХТ с аутоТГСК, в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии ниволумабом** (описание режима - см. приложение А3.1) [55].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: лечение ниволумабом** проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев.

- Пациентам с кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК рекомендуется проведение терапии ниволумабом** (старше 18 лет) или пембролизумабом** (старше 3 лет) (описание режима - см. приложение А3.1) [55, 56, 166, 171].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3) - для пембролизумаба** у взрослых пациентов

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) - для ниволумаба у взрослых пациентов

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) - для детей

Комментарий: в детской практике пембролизумаб** применяется у детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ после выполнения ВДХТ с аутоТГСК или после одной или более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению ВДХТ с аутоТГСК. [166]

Лечение ниволумабом** или пембролизумабом** проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев.

- Пациентам с кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением после ВДХТ с аутоТГСК, достигшим полной или частичной ремиссии после использования брентуксимаба ведотина** и/или ингибиторов иммунных контрольных точек (L01FF Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1)) (ниволумаб**, пембролизумаб** и др.) или стабилизации после использования ингибиторов иммунных контрольных точек (L01FF Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1)) рекомендуется консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о целесообразности и возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови [57 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

- Пациентам с кЛХ, исчерпавшим возможности трансплантации, таргетной терапии и иммунотерапии, может быть рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении низкотоксичной цитостатической терапии или лучевой терапии по усмотрению лечащего врача с паллиативной целью [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: с паллиативной целью возможно использование #гемцитабин** - (для пациентов старше 18 лет) или ломустин**-содержащих режимов, #бендамустина** в монорежиме, и/или локальной ЛТ, что позволяет у части пациентов получить достаточно длительные ремиссии заболевания, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих пациентов всегда индивидуален. У пациентов с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части пациентов достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии [4, 157].

- Пациентам старше 18 лет с кЛХ с множественными рецидивами и/или резистентностью к нескольким линиям терапии, включая аутоТГСК и таргетную терапию, может быть рекомендовано применение с паллиативной целью #ниволумаба** в фиксированной дозе 40 мг каждые 2 недели или #пембролизумаба** в фиксированной дозе 100 мг каждые 3 недели [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: применение ингибиторов PD1 (L01XC: Моноклональные антитела) позволяет у части пациентов с кЛХ получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие для этой группы больных показатели длительной выживаемости.

- Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением кЛХ, ранее не получавшим ЛТ, и достигших полного метаболического ответа (1 - 3 балла по шкале Deauville) после системной терапии рецидива, может быть рекомендована ЛТ на исходно пораженные зоны (ISRT) в дозах 30 Гр (при отсутствии очагов) или 36 Гр (на остаточные ПЭТ-негативные очаги > 2,5 см) [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с рецидивом или рефрактерным течением кЛХ старше 18 лет, кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК при достижении частичной ремиссии после системной терапии рецидива может быть рекомендована ЛТ до трансплантации с целью уменьшения объема очагов поражения: стандартная доза облучения - до СОД 30 - 36 Гр (на крупные очаги - возможно до СОД 40 Гр) [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам старше 18 лет с кЛХ с поздним локализованным рецидивом в лимфатических узлах (не более 3 рядом лежащих некрупных очагов) без симптомов интоксикации может быть рекомендована только ЛТ СОД 36 - 40 Гр [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: данная опция может быть рассмотрена у пациентов с множеством линий терапии в анамнезе, а также при выраженной коморбидности, в пожилом и преклонном возрасте. При локализованном рецидиве у больных, получивших ранее лучевую терапию на область, включающую расположение рецидива, возможно проведение локальной лучевой терапии с использованием современных технологий 3D CRТ, протонной терапии в дозе 30 - 40 Гр с учетом объемов, доз и сроков проведенной ранее лучевой терапии, а также дозовой нагрузки на органы риска.

- Пациентам с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ, достигшим полной ремиссии после терапии рецидива, но не являющимися кандидатами на ВДХТ с аутоТГСК может быть рекомендована ЛТ на все исходные очаги поражения в объеме ISRT 30 - 36 Гр [62, 167].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). - для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). - для детей

- Пациентам с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ, достигших частичной ремиссии после терапии рецидива, но не являющимися кандидатами на ВХТ с аутоТГСК, может быть рекомендована ЛТ только на остаточные очаги в СОД 30 - 36 Гр. При исходно распространенном процессе у пациентов старше 18 лет облучают только места рецидива (ISRT 30 - 36 Гр) с возможным повышением дозы на крупные очаги до СОД 40 Гр [62, 167].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) - для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). - для детей

- Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ с противопоказаниями к проведению противоопухолевой лекарственной терапии может быть рекомендована ЛТ с паллиативной целью в дозе СОД до 30 - 40 Гр [62, 167].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) - для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). - для детей