5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется пожизненное диспансерное наблюдение пациентов, оперированных по поводу рака щитовидной железы, врачом - детским онкологом/врачом-онкологом и врачом - детским эндокринологом/врачом-эндокринологом [3, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: после хирургического лечения ДРЩЖ, пациенты подлежат обязательному диспансерному наблюдению детским онкологом/врачом онкологом и эндокринологом в течение всей жизни. Оно может проводиться в специализированном медицинском центре или в другом медицинском учреждении, в зависимости от локальной инфраструктуры.

В первый год после операции визиты пациентов к эндокринологу должны осуществляться ежеквартально с обязательным определением в сыворотке крови ТТГ, СТ₄, тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину. После органосохраняющих операций в группе минимального риска достаточно определения уровня ТТГ. Обследование должно включать ультразвуковое исследование остаточной ткани ЩЖ, ложа ЩЖ, зон регионарного метастазирования. Рентгенография легких проводится один раз в шесть месяцев. Диспансерное наблюдение проводится периодически в целях: ранней диагностики рецидива и прогрессирования заболевания; контроля и коррекции заместительной или супрессивной гормонотерапии; коррекции послеоперационных осложнений; социальной реабилитации.

Периодичность контрольных обследований: первый год - каждые три месяца; в течение пяти лет - не реже одного раза в полгода; последующие годы - не реже одного раза в год (пожизненно). Объем диагностических мероприятий при контрольных обследованиях включает: прием (осмотр, консультацию) врача-детского онколога; ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез; компьютерную томографию органов грудной полости (не реже 1 раза в год); исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня тиреоглобулина в крови, Определение содержания антител к тироглобулину в сыворотке крови, а также исследование уровня паратиреоидного гормона в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня ионизированного кальция в крови и исследование уровня неорганического фосфора в крови в случаях стойкого послеоперационного гипопаратиреоза для его коррекции.

Является ли целесообразным контроль сывороточного ТГ на фоне стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ в течение 3 - 5 лет требует подтверждения.

Клиническое физикальное обследование имеет очень низкую специфичность для определения персистенции или рецидива заболевания на шее. УЗИ шеи зависит от опыта специалиста, поэтому повышение профессионального уровня может улучшать его индивидуальные возможности. УЗИ обладает несомненно значительно большей чувствительностью, чем пальпация шеи и используется рутинно для оценки зон регионарных ЛУ и состояния ложа ЩЖ. В случае наличия ЛУ более 5 мм в наименьшем диаметре, необходимо выполнение ТПАБ, под контролем УЗИ, с последующим цитологическим исследованием [34].

ТГ является специфическим и чрезвычайно полезным опухолевым маркером во время динамического наблюдения пациентов с папиллярным и фолликулярным РЩЖ, но только после ТЭ. ТГ синтезируется как нормальными, так и неопластическими тиреоидными клетками и его продукция находится под контролем ТТГ. Измерение его должно осуществлять с помощь чувствительного иммунно-радиометрического анализа (функциональная чувствительность < 1,0 нг/мл) стандартизованный по Европейскому референс-стандарту - Certified Reference Material (CRM 457). При использовании подобных методов присутствие в крови антител к ТГ может вызывать интерференцию метода, приводя к ложно-отрицательным результатам в измерении ТГ. Антитела к ТГ могут снижаться и исчезать у пациентов с полной ремиссией заболевания, при этом период времени между исчезновением антигена и антитела может занимать 2 - 3 месяца. Поэтому повышение или появление циркулирующих антител к ТГ может рассматриваться как "индикатор" заболевания. При определении содержания ТГ необходимо всегда измерять уровень ТТГ в сыворотке крови. У пациентов очень низкого риска, не подлежащих тиреоидной аблации #натрия йодида [131I], риск рецидива заболевания, по определению, очень низкий, поэтому стимуляция ТТГ путем отмены гормонов или введением #тиротропина альфа обычно не рекомендуется. Контрольные обследования базируются на исследовании уровня тиреоглобулина в крови на фоне приема левотироксина натрия** и выполнении УЗИ шеи. После полной тиреоидной аблации с помощью операции и ¹³¹I уровень ТГ должен стать неопределяемым, а любой определяемый его уровень должен настораживать клинициста.

Аблация #натрия йодида [131I] повышает специфичность определения ТГ, а стимуляция ТТГ улучшает чувствительность без снижения специфичности. Редкие ложноотрицательные результаты определения ТГ на фоне стимуляции ТТГ чаще всего относятся к метастазам в ЛУ небольших размеров, которые хорошо видны при УЗИ. Стимулированный уровень ТГ обычно ниже на фоне стимуляции тиреотропином альфа, чем после отмены тиреоидных гормонов. Необходимо использовать чувствительный анализ ТГ и любой определяемый его уровень должен приниматься во внимание, потому что сам факт повышения концентрации ТГ в крови не позволяет провести различие между остатками нормальной тиреоидной ткани, локальным рецидивом или отдаленными метастазами. Сывороточный ТГ может оставаться неопределяемым в течение нескольких месяцев после операции или лечения #натрия йодида [131I]. В этой связи не имеет смысла определять ТГ в сыворотке крови, по меньшей мере, в течение трех месяцев после первичного лечения. Чтобы обеспечить преемственность результатов во время мониторинга клиницисты должны использовать один и тот же метод анализа ТГ в сыворотке крови на протяжении всего периода наблюдения [6]. В лаборатории должен проводиться как внутренний, так и внешний контроль качества определения сывороточного ТГ.

У пациентов с повышенным уровнем ТГ на фоне эндогенной или экзогенной стимуляции ТТГ или росте уровня ТГ в крови во время последующих измерений при аналогичных условиях (на фоне терапии левотироксином натрия** или стимуляции ТТГ), а также при отсутствии иных проявлений заболевания - показано назначение высокой активности #натрия йодида [131I] и проведение СВТ через 3 - 5 дней, которая может обнаружить ранее не диагностированные неопластические очаги. Идентификация источника продукции ТГ может определять выбор целенаправленной лечебной тактики (операция в случае поражения регионарных ЛУ или удаления одиночного отдаленного метастаза). ТГ в сыворотке крови может оставаться определяемым в течение нескольких месяцев после первичного лечения, при этом высокая активность #натрия йодида [131I] должна назначаться только тем, у кого уровень ТГ превышает допустимый порог и имеет тенденцию к повышению.

У пациентов с отрицательно картиной послеоперационной СВТ нет необходимости повторять введение высокой активности #натрия йодида [131I]. Можно применить и другие лучевые диагностические методы визуализации, включая компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с флудезоксиглюкозой [¹⁸F] (¹⁸ФДГ) [16, 27, 29].

Как было упомянуто ранее у пациентов с высокими значениями антител к ТГ неопределяемый уровень ТГ в крови не может быть интерпретирован как свидетельство ремиссии. Эти пациенты должны периодически обследоваться с помощью диагностического введения #натрия йодида [¹³¹I] и последующей СВТ, а также выполнения УЗИ шеи. При подозрении на отдаленные метастазы эти пациенты должны быть обследованы с помощью КТ, МРТ и ПЭТ с ¹⁸ФДГ. Исчезновение антител к ТГ во время динамического наблюдения само по себе может расцениваться как свидетельство ремиссии.

Для диагностической сцинтиграфии всего тела (СВТ) с #натрия йодида [¹³¹I] стимуляция ТТГ достигается путем длительной отмены гормонов щитовидной железы или с помощью инъекций в/м #тиротропина альфа (1 и 2 день, прием #натрия йодида [131I] - на 3-ий) [74]. Назначается #натрия йодид [131I] активностью от 2 до 5 мКи (74 - 185 МБк) [22, 86, 87] с последующей СВТ через 2 или 3 дня. Предпочтительнее использование двухдетекторной гамма-камеры, оснащенной коллиматорами для высоких энергий и толстым кристаллом. Сканирование должно выполняться на низкой скорости 6 - 8 см/мин, минимум в течение 30 минут или при счете 140 000) с прицельным изображением любой подозрительной зоны накопления изотопа. У пациентов с небольшими остатками тиреоидной ткани послеоперационная СВТ с высокой Активностью ¹³¹I обладает более высокой чувствительностью, чем диагностическое сканирование после введения низкой активности в процессе динамического наблюдения; аблация (нет видимого накопления или, если таковой имеется, то < 0,1% при неопределяемом уровне сывороточного ТГ) достигается практически у всех пациентов. Диагностическая СВТ выявит очаги накопления вне ложа ЩЖ только у пациентов с определяемым уровнем ТГ в сыворотке крови после стимуляции ТТГ. Таким образом, если нет проявлений персистенции опухолевого процесса, то контрольная диагностическая СВТ обычно не показана. На сегодняшний день лучшим доказательством успешной аблации является неопределяемый уровень ТГ в крови после стимуляции ТТГ при нормальной ультразвуковой картине.

Стимуляция ТТГ увеличивает продукцию ТГ тиреоидными клетками и повышает, таким образом, чувствительность определения ТГ для обнаружения рецидива заболевания.

Накопление ¹³¹I снижается или отсутствует на фоне супрессии ТТГ, поэтому стимуляцию ТТГ с целью диагностики или лечения необходимо производить до назначения #натрия йодида [131I]. Стимуляция ТТГ может достигаться двумя альтернативными способами:

1) отмена гормонов щитовидной железы: лечение левотироксином натрия** отменяется на период 3 - 4 недели. ТТГ в сыворотке крови необходимо измерить до назначения #натрия йодида [131I], содержание которого должно превышать эмпирически установленный уровень (> 30 мЕ/л). Редкие случаи, когда у пациентов не удается добиться достаточной секреции эндогенного ТТГ, связаны с гипоталамической или гипофизарной дисфункцией, длительным приемом кортикостероидов системного действия;

2) у детей применение тиреотропина альфа проводится в рамках научных исследований. инъекции #тиротропина альфа: #тиротропин альфа вводится внутримышечно в течение двух дней подряд и на следующий день после второй инъекции назначается #натрия йодида [131I] (3 день) [66, 67]. Сывороточный ТГ определяется на третий день после второй инъекции #тиротропина альфа. #Тиротропин альфа обеспечивает стимуляцию ТТГ аналогичную по эффективности таковой при отмене гормонов щитовидной железы для целей диагностики, за исключением нескольких отдельных случаев с метастазами РЩЖ, которые не были стимулированы #тиротропином альфа, но обнаружены после повышения эндогенного ТТГ. Неблагоприятные эффекты очень редки, незначительны и преходящи, и представлены тошнотой, утомляемостью и головной болью. До сих пор не сообщалось о серьезной токсичности, также не отмечено появления антител к ТТГ после инъекций #тиротропина альфа. Преимуществами использования #тиротропина альфа является то, что удается избежать симптомов гипотиреоза, сохранить высокое качество жизни, уменьшить риск обострения заболеваний вследствие отмены гормонов щитовидной железы. Пациентам, у которых не удается достичь подъема уровня эндогенного ТТГ или тем, кому длительная отмена гормонов противопоказана в связи с плохой ее переносимостью, стимуляция должна осуществляться с помощью #тиротропина альфа для подготовки к лечению. У пациентов с компрессией спинного мозга или метастазами в головном мозге короткий курс высоких доз кортикостероидов системного действия позволяет избежать симптомов усугубления неврологических симптомов [16].

Дополнительные диагностические методы включают КТ шеи и легких, МРТ костей и головного мозга. Сканирование костной системы имеет низкую чувствительность. ¹⁸ФДГ-ПЭТ редко показано для таких пациентов. Это исследование применяется для определения неопластических очагов в задней части шеи или средостении среди пациентов с увеличенным уровнем ТГ в сыворотке крови, у которых не наблюдается патологического накопления.

Оно может также проводиться перед любым агрессивным видом лечения, чтобы убедиться в отсутствии других неопластических очагов. Чувствительность метода может быть повышена путем стимуляции ТТГ. Наконец, высокое накопление ¹⁸ФДГ в опухолях больших размеров может иметь неблагоприятное прогностическое значение. Когда есть возможность проведения ¹⁸ФДГ-ПЭТ, то это снижает или исключает показания к сцинтиграфии с другими диагностическими радиофармацевтическими средствами [28].

Если СВТ, выполняемая через несколько дней после введения #натрия йодида [131I], выявила небольшие тиреоидные остатки и отсутствие накопления вне ложа ЩЖ - пациенты приглашаются на контрольное обследование через 3 месяца (на фоне лечения левотироксином натрия**) с целью исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови и исследование уровня тиреоглобулина в крови.

К 6 - 12 месяцам статус заболевания оценивается физикальным обследованием, выполняется: УЗИ шеи, оценка уровня ТГ в сыворотке крови выполняется на 3 день после второй инъекции #тиротропина альфа. Отмена гормонов щитовидной железы должна применяться только в случае отсутствия #тиротропина альфа. Пациенты низкого риска при нормальной картине УЗИ и неопределяемым уровнем сывороточного ТГ на фоне стимуляции #тиротропином альфа расцениваются, как излеченные, так как рецидивы впоследствии у них встречаются исключительно редко (< 1% в течение 10 лет).

Подозрительная картина при ультразвуковом исследовании щитовидной железы и паращитовидных желез должна предполагать дальнейшее обследование: или контрольное ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез через несколько месяцев, в случае если подозрительный очаг 5 мм, или цитологическое исследования после ТАБ под контролем УЗИ если очаг > 5 мм в своем наименьшем измерении. У пациентов с определяемым уровнем в 1 - 2 нг/мл сывороточного ТГ на фоне стимуляции #тиротропином альфа необходимо предусмотреть повторное определение ТГ с использованием #тиротропина альфа через 12 месяцев. Если ТГ в крови не определяется, то пациент считается излеченным. Если уровень ТГ в сыворотке крови повысился по сравнению с его предыдущим значением, необходимо исключить рецидив заболевания с помощью КТ шеи и Грудной полости, а также назначить высокую терапевтическую активность ¹³¹I. Пациенты очень низкого риска, которым обычно выполняется гемитиреоидэктомия, периодически обследуются с помощью УЗИ шеи и определения ТГ в крови на фоне супрессивного лечения левотироксином натрия** [6].

Диспансерное наблюдение при медуллярном раке ЩЖ. Регулярность контрольных обследований такая же, как при ДРЩЖ. Дополнительно осуществляется контроль уровня кальцитонина в крови. При семейных формах проводится контроль кальция и фосфора в крови для исключения гиперпаратиреоза, а также исследование уровня катехоламинов и их метаболитов при подозрении на опухоль мозгового слоя надпочечников [39].

Диспансерное наблюдение у пациентов с недифференцированным раком. Контрольные обследования должны проводиться не реже одного раза в месяц. При контрольных обследованиях особую важность имеет клинический и ультразвуковой контроль локального и регионарного рецидивов, появления отдаленных метастазов. Прогноз при этой форме РЩЖ очень плохой.

Послеоперационное ведение пациентов с РЩЖ должно осуществляться на основании уровня тиреоглобулина в крови [75, 76]. В сыворотке крови пациентов, которым была выполнена ТЭ и проведена радиойодаблация, уровень ТГ на фоне супрессивной терапии не должен превышать 1 мкг/л. При отслеживании уровня ТГ необходимо также учитывать уровень антитиреоидных антител. При выявлении подъема концентрации ТГ или антител к нему в сыворотке крови пациент должен быть подвергнут тщательному клинико-инструментальному обследованию с обязательным включением в состав диагностических мероприятий сцинтиграфии с #натрия йодидом [131I] (радиологическая активность 5 - 10 милликюри). При выявлении рецидива заболевания необходимо проведение хирургического лечения или радиойодтерапии.

В случае сохранения тиреоидной ткани диагностическая чувствительность ТГ, как маркера рецидива РЩЖ незначительна. При выявлении тенденции к росту концентрации ТГ или антител к нему в сыворотке крови необходимо оценить степень супрессии ТТГ (при необходимости провести коррекцию гормональной терапии), наличие клинических признаков тиреоидита в остаточной тиреоидной ткани и уровень АТТГ в сыворотке крови. Помимо этого, следует провести тщательное клинико-инструментальное исследование. При выявлении рецидива заболевания показано хирургическое лечение, которое включает полное удаление остаточной тиреоидной ткани, с последующей радиойодтерапией.

Таблица. Контрольные обследования после достижения ремиссии РЩЖ