3.3 Химиотерапия

- Рекомендуется адъювантная химиотерапия рака билиарного тракта пациентам после радикального хирургического лечения вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли [84 - 88].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: после радикального хирургического лечения рекомендовано проведение монотерапии #капецитабином** (8 курсов) вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли. (Таблица 6).

По данным метаанализа, проведение адъювантной химиотерапии как после радикальной резекции (R0), так и краевой (R1) было ассоциировано со статистически значимым увеличением ОВ в среднем на 4,3 мес. (95% ДИ 0,88-7,79;p = 0,014) и уменьшением риска смерти на 41% [отношение рисков [hazard ratio, HR] = 0,59; 95% ДИ 0,49 - 0,71; p < 0,001) [85].

По данным исследования BILCAP (восемь 3-недельных циклов химиотерапии #капецитабином** в сравнении с наблюдением) медиана ОВ достоверно увеличивалась в группе адъювантной химиотерапии [53 мес vs 36 мес; ОР 0.75, 95% ДИ 0.58 - 0.97, P = 0.028], что подтверждалось и с учетом влияния значимых факторов (статус лимфоузлов, степень дифференцировки и пол) (ОР 0.71, 95% ДИ 0.55 - 0.92, P = 0.010). Более того, анализ всей группы включенных в исследование (ITT analysis) продемонстрировал более высокую безрецидивную выживаемость с #капецитабином** в течение первых 24 мес.

По данным раннего метаанализа, проведение адъювантной химиотерапии как после радикальной резекции (R0), так и краевой (R1) было ассоциировано со статистически значимым увеличением ОВ в среднем на 4,3 мес. (95% ДИ 0,88 - 7,79; p = 0,014) и уменьшением риска смерти на 41% [отношение рисков [hazard ratio, HR] = 0,59; 95% ДИ 0,49 - 0,71; p < 0,001) [85].

Нет подтверждения эффективности адъювантной химиотерапии билиарного рака при применении режимов GEMOX (исследование PRODIGE-12) [150] и монотерапии гемцитабином** (исследование BCAT) [151].

После нерадикальной операции (R1/R2) или метастазах в лимфатических узлах возможно выполнение ре-резекции, необходимо проведение системной химиотерапии (согласно принципам лечения метастатического процесса), а также химио-лучевой терапии (ХЛТ) с фторпиримидинами (L01BC: Аналоги пиримидина).

Настоятельно рекомендуется проводить послеоперационную лучевую терапию (ЛТ) с использованием технологий 3D-конформной ЛТ или лучевой терапии модулированной интенсивности. Облучению подвергается ложе удаленной опухоли и регионарные зоны. Лучевая терапия проводится РОД 2Гр до СОД 46Гр, а при R1/R2 - до 50 - 60 Гр на ложе удаленной опухоли. После завершения ХЛТ показана монохимиотерапия #капецитабином** (при низкой степени дифференцировки опухоли и/или метастазах в лимфатических узлах возможно применение комбинированных режимов гемцитабин**/#цисплатин**, #гемцитабин**/#капецитабин**) [93 - 94].

- При локальном рецидиве рака билиарного тракта после радикального вмешательства рекомендуется рассмотреть варианты локального лечения с целью увеличения продолжительности жизни пациентов (повторная резекция печени, методы локальной деструкции или химиоэмболизация печеночной артерии при изолированном поражении печени после операции по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы, фотодинамическая терапия или внутрипротоковая ЛТ при рецидиве рака внепеченочных желчных протоков) [73, 74, 91, 95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- При неоперабельной локализованной внутрипеченочной ХК (стадии IIIa-IVa, T_3-4N_0-1M₀) у взрослых рекомендуется рассмотреть применение локо-регионарных методов лечения (локальная деструкция (МВА, криоабляция), трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), селективная внутрипеченочная артериальная химиотерапия, стереотаксическая лучевая терапия с использованием 3 - 5-дневного режима фракционирования дозы до СОД 30 - 50 Гр) могут применяться у отдельных пациентов при исчерпанности возможностей других основных видов лечения и не рекомендуются к рутинному применению [97 - 103].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: при T_3-4 РЧА не показана.

- При локализованном внутрипротоковом и перидуктально-инфильтративном поражении желчных протоков (стадии IIIa - IVa, T_3-4N₀M₀) у взрослых рекомендуется рассмотреть применение внутрипротоковой фотодинамической терапии (ФДТ) с целью улучшения оттока желчи и улучшения качества (паллиативная помощь) жизни пациентов [104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: ФДТ включает в себя относительно селективное накопление патологической тканью химического агента (фотосенсибилизатора (L01XD: Сенсибилизирующие препараты, используемые для фотодинамической/лучевой терапии)), с последующей активацией накопленного фотосенсибилизатора при помощи света, что запускает каскад внутриклеточных реакций, называемых фотодинамическим эффектом, приводящих к гибели опухолевых клеток; улучшает общую выживаемость пациентов с внутрипротоковой неоперабельной холангиокарциномой и раком холедоха [104, 105].

- При поздних стадиях внепеченочной холангиокарциномы (стадии IIIa - IVa, T_3-4N_0-1M₀) у взрослых может быть рекомендована химио-лучевая терапия с целью контроля симптомов, обусловленных локальным распространением опухоли [106].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: перед лучевой терапией может быть рекомендовано применение #гемцитабина** в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 день цикла в комбинации с капецитабином в дозе 1500 мг/м2 с 1 по 14 день, каждые 21 день 4 курса с последующим одновременным приемом капецитабина** в дозе 1330 мг/м2 в день (вместе с лучевой терапией) [183, 184]. Лучевая терапия проводится в режиме стереотаксического облучения за 3 - 5 фракций до СОД 30 - 50Гр. Одновременное использование гемцитабина с лучевой терапией не рекомендуется в связи с ограниченным опытом и высокой токсичностью лечения.

- При диссеминированном раке билиарного тракта (стадия IVb, M1) у взрослых и удовлетворительном общем состоянии пациента рекомендуется рассмотреть лечение системной химиотерапией гемцитабином** в сочетании с производными препаратов платины +/- иммунотерапия в том числе или на основе фторпиримидинов (L01BC: Аналоги пиримидина). Вариантом лечения взрослых пациентов с распространенным нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта в первой линии терапии рекомендовано рассмотреть сочетание иммунотерапии и химиотерапии. Добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин**+ #цисплатин** и #пембролизумаба** к терапии комбинацией гемцитабин**+ #цисплатин** достоверно увеличивает выживаемость пациентов. Дозы препаратов приведены в таблице 6 [19, 107 - 114, 122, 173].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (n = 685 пациентов) с ранее не леченым нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** приводило к значимому повышению эффективности терапии. Медианы ОВ в группах дурвалумаба** и плацебо составила 12,8 (95% ДИ = 11,1 - 14,0) и 11,5 (95% ДИ = 10,1 - 12,5) месяцев соответственно, а HR для ОВ составило 0,80 (95% ДИ = 0,66 - 0,97, p = 0,021). ОВ за 24 мес. составила 24,9% (95% ДИ = 17,9 - 32,5) для пациентов, получавших дурвалумаб**, и 10,4% (95% ДИ = 4,7 - 18,8) для пациентов, получавших плацебо. Медианная ВБП в группах дурвалумаба** и плацебо составила 7,2 (95% ДИ = 6,7 - 7,4) и 5,7 (95% ДИ = 5,6 - 6,7) месяцев, а HR для ВБП составило 0,75 (95% ДИ = 0,63 - 0,89, p = 0,001). Частота объективного ответа (ЧОО) достигла 26,7% у получавших комбинацию гемцитабин** + #цисплатин** + дурвалумаб**, при этом в группе сравнения показатель составил только 18,7%. Добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** не приводило к ухудшению переносимости и безопасности лечения: частота нежелательных явлений 3 и 4 степени составила 75,7% у пациентов, получавших дурвалумаб**, и 77,8% у пациентов, получавших плацебо [122].

По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы с участием 1069 пациентов с ранее не леченым нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта добавление пембролизумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** приводило достоверному повышению ОВ. Комбинация пембролизумаба** и гемцитабин** + #цисплатин** улучшила общую выживаемость (р = 0,0034). Медиана ОВ составила 12,7 в группе пембролизумаба** и 10,9 месяцев в группе плацебо соответственно. Общая 12-месячная выживаемость составила 52% против 44%, а 24-месячная выживаемость - 25% против 18% соответственно [173].

Химиотерапия при наличии дренажей и стентов в билиарном дереве часто (>50% пациентов) осложняется обострением острого холангита, холестазом и холестатическим гепатитом. С целью профилактики инфекционных осложнений (холангит) необходим активный мониторинг состоятельности дренирования, своевременная замена дренажей, профилактические промывания дренажей растворами антибактериальных препаратов. При подозрении на инфицирование - своевременная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия (J01: Антибактериальные препараты системного действия), при необходимости корригируемая на основании результатов бактериального посева с определением индивидуальной чувствительности микробной флоры к антибиотикам (J01: Антибактериальные препараты системного действия). Длительность лечения определяется переносимостью, влиянием на качество жизни пациента, непосредственной эффективностью, нет доказательств дополнительной пользы лечения длительностью более 6 мес. #Оксалиплатин** в дозе 100 мг/м² в/в во 1-й день, интервал - 3 недели может заменить #цисплатин** в сочетании с гемцитабином** 1000 мг/м2 при нарушенной функции почек, высокой токсичности цисплатина**, других противопоказаниях к цисплатину** [154]. Химиотерапия гемцитабин** + #цисплатин** возможна при умеренно повышенном уровне билирубина вследствие внутрипеченочного холестаза при адекватном оттоке желчи [155].

- У пациентов старше 18 лет с первично неоперабельным местнораспространенным раком билиарного тракта при эффективной локо-регионарной и/или системной химиотерапии и уменьшении локальной распространенности опухоли до достижения критериев резектабельности за счет уменьшения размера опухоли целесообразно повторное обсуждение междисциплинарной командой возможности радикального хирургического лечения [115, 119, 120, 156].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

- Рекомендовано проведение химиотерапии второй линии диссеминированного рака билиарного тракта, при удовлетворительном состоянии пациента старше 18 лет с использованием режима лечения, учитывающего эффективность 1-й линии, с целью контроля симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни [10, 19, 43].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Исследование ABC-06 подтвердило умеренное увеличение ОВ химиотерапии (FOLFOX) в сравнении с тактикой активной симптоматической терапии (ОР 0.69).

Лечение во второй линии с использованием фторурацила** и #иринотекана** (FOLFIRI) также принесло некоторую пользу пациентам. Рандомизированное исследование II фазы, сравнивающее mFOLFOX и mFOLFIRI у пациентов с местно-распространенным или метастатическим билиарным раком, ранее получавшими лечение гемцитабин** + #цисплатин** продемонстрировали одинаковую эффективность между двумя схемами [174]. Медиана ОВ и ВБП составила 6,3 месяца (95% ДИ = 4,4 - 8,2)) и 2,8 мес (95% ДИ = 2,3 - 3,3 мес) соответственно в группе mFOLFOX и 5,7 месяцев (95% ДИ = 4,7 - 6,7, р = 0,677) и 2,1 месяцев (95% ДИ = 1,1 - 3,1 месяца, р = 0,974) в группе mFOLIFIRI, соответственно. ЧОО 5,9% и 4,0% (р = 0,663) был достигнут в группах mFOLFOX и mFOLFIRI, соответственно, и частота контроля заболевания составила 66,7% и 64,0% (р = 0,778) соответственно.

Молекулярно-направленная терапия нерезектабельного билиарного рака может быть рекомендована при выявлении таргетируемых молекулярных альтераций в опухоли для лечения рефрактерного к стандартной химиотерапии распространенного опухолевого процесса, объективном статусе пациента ECOG не хуже 2 и компенсированной функции печени. Молекулярные альтерации HER2/neu (ERBB2 - гиперэкспрессия/амплификация), мутации BRAFV600E, микросателлитная нестабильность MSI-H/dMMR, мутационная нагрузка (TMB) транслокации гена FGFR2, генов ALK, NTRK, RET определяются доступным валидированным тестом [10, 19, 17]. (таблица 6)

Таблица 6 Режимы лекарственного лечения рака билиарного тракта у взрослых

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: применение молекулярно-направленной терапии в настоящее время не носит обязательного характера, но может быть рекомендовано в клинической практике при выявлении в опухоли соответствующих молекулярно-генетических альтераций по исчерпании стандартных терапевтических опций по решению консилиума.

- Амплификация/гиперэкспрессия HER2/neu (ERBB2) при билиарном (5% - 10% внутрипеченочных ХК и до 20% при раке желчного пузыря) раке - возможная мишень молекулярно-направленной анти-HER2 терапии: по данным корзинного исследования MyPathway комбинация #"пертузумаб** + трастузумаб**" позволяла достичь 23% объективных эффектов и медианой ВБП до 4 мес и медианой общей выживаемости до 10,9 мес [157]. Доза препарата указана в таблице 6. При ко-мутации BRAF/RAS отмечено значимое снижение эффективности лечения.

- Мутация BRAF выявляется < 5% случаев ХК. В исследовании ROAR комбинация #дабрафениба** (BRAF ингибитор (L01EC: Ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF)) и #траметиниба** (MEK ингибитор (L01EE: Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (MEK)) позволяла достичь объективный эффект у 51% пациентов при медиане ВБП 9 мес и ОВ 14 мес у ранее предлеченых больных с мутацией BRAFV600E, что предполагает высокую вероятность достижения клинической пользы в отсутствие других опций [158]. В исследовании TAPUR комбинация #вемурафениба** (BRAF ингибитор (L01EC: Ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF)) и #кобиметиниба** (MEK ингибитор (L01EE: Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (MEK)) позволяла достичь объективный эффект у 57% пациентов при медиане ВБП 5,8 мес и ОВ 15,2 мес у ранее предлеченых больных с мутацией BRAFV600E, что предполагает высокую вероятность достижения клинической пользы в отсутствие других опций [176]. Дозы препаратов указаны в таблице 6.

- Частота встречаемости дефицита неспаренных оснований (dMMR) при билиарном раке <1%. В случае выявления микросателлитной нестабильности - MSI-high (MSI-H) можно рассчитывать на возможную клиническую пользу иммунотерапии. В проспективном нерандомизированном исследовании II фазы KEYNOTE-158 trial, у 40.9% (из 22 пациентов) отмечен объективный эффект при медиане ВБП 4.2 мес и медианой ОВ 24.3 мес [159].

- #Селперкатиниб, селективный ингибитор киназы RET, исследовался в рамках клинического исследования LIBRETTO-001 фазы 1/2 у пациентов с транслокацией гена RET. Из 41 пациента, кроме рака легкого и щитовидной железы, ЧОО составило 43,9% (95% ДИ = 28,5 - 60,3%). Объективный ответ был получен у одного пациента с холангиокарциномой [179]. Доза препарата указана в таблице 6.

- Ингибиторы FGFR1-4 типа (L01: Противоопухолевые препараты) (#эрдафитиниб) высоко эффективны при выявлении проканцерогенных транслокаций генов FGFR1-4. Эффективность #эрдафитиниба продемонстрирована в исследовании II фазы RAGNAR. ЧОО составила 60%, при этом среднее время до начала противоопухолевого ответа составило 1,5 месяца. Медиана ВБП и ОВ составила 8,4 мес (95% ДИ = 5,5 - 9,7) и 18,7 мес (95% ДИ = 8,9 - не поддается оценке) соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, были гиперфосфатемия (82,9%), диарея (80,0%) и стоматит (74,3%) [185]. Доза препарата указана в таблице 6.

- Соответствующая таргетная терапия может также назначаться при других описанных редких молекулярных альтерациях (высокая TMB, IDH1/2, NTRK, ALK, MET и др.) или резистентности к ранее проведенной молекулярно-направленной терапии по решению врачебной комиссии пациентам в удовлетворительном объективном состоянии.

- При диссеминированном раке билиарного тракта (стадия IVb, M1) и ослабленном общем состоянии пациента (ECOG 2 - см. Приложение Г) с паллиативной целью рекомендуется монохимиотерапия гемцитабином** или #капецитабином**с учетом возможного профиля токсичности [10,19, 172]. Дозы препаратов указаны в таблице 6.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

- При неудовлетворительном общем состоянии пациента (ECOG > 2), выраженной сопутствующей патологии рекомендуется проведение симптоматической терапии; не рекомендуется проведение химиотерапии [10, 18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: целью "наилучшей поддерживающей терапии" является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. Проведение паллиативной химиотерапии пациентам со статусом по ECOG 3 - 4 (HR = 2,01, p = 0,016), гиперкалиемией (HR = 2,19, p = 0,005) и повышенным уровнем билирубина (HR = 3,17, p < 0,001) ассоциировано с повышенным риском смертности в течение 30 дней [18] и не рекомендуется.