3.1. Консервативное лечение

- Для уменьшения болей в суставах рекомендуется применять НПВП и парацетомол, которые оказывают удовлетворительный симптоматический (анальгетический) эффект [56 - 59].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: несмотря на уменьшение боли и скованности на фоне лечения НПВП, они не влияют на прогрессирование деструкции суставов;

- практически все НПВП могут уменьшать боль при назначении в дозах, значительно меньших, чем те, что требуются для подавления воспаления;

- одновременное использование 2-х и более НПВП увеличивает риск развития НЛР;

- При умеренной вероятности развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендуется использовать селективные НПВП (с-НПВП) без дополнительной профилактики или неселективные НПВП (н-НПВП) на фоне медикаментозной профилактики НР (ингибиторы протонного насоса (ИПП) [56, 59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Не рекомендуется (по возможности избегать) назначать с-НПВП пациентам с РА и очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений (для пациентов в возрасте до 50 лет SCORE2 >= 7,5%, для пациентов в возрасте 50 - 69 лет SCORE2 >= 10%, для пациентов в возрасте >= 70 лет SCORE2 ОР >= 15%), а также при наличии установленного диагноза сердечно-сосудистого заболевания (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реваскуляризация коронарных и других артерий, мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака, аневризма аорты, заболевания периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность), документально подтвержденного значимого атеросклероза артерий (более 50%), выраженной хронической болезни почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или СКФ 30 - 44 мл/мин/1,73 м2 и соотношение альбумин/креатинин > 30 мг/г), сахарный диабет с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом и/или тяжелым поражением органов-мишеней (СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 независимо от наличия альбуминурии или СКФ 45 - 59 мл/мин/м2 и наличие альбуминурии (соотношение альбумин/креатинин 30 - 300 мг/г) или протеинурия (соотношение альбумин/креатинин > 300 мг/г) или микрососудистое поражение 3 и более различных зон (микроальбуминурия + ретинопатия + нейропатия) [56, 188].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

- При плохой эффективности или наличии противопоказаний для назначения НПВП и парацетамола для уменьшения болей рекомендуется назначение лекарственного препарата трамадол + парацетамол в течение максимально короткого срока, не превышающего 2 недели.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

- сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) рекомендуется назначать всем пациентам с РА (включая пациентов с высокой вероятностью развития РА) с момента постановки диагноза [61 - 63].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- МТ** рекомендуется всем пациентам с диагнозом РА, как препарат "первой линии" терапии [64 - 74] (приложение Г6 и Г7).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- МТ** рекомендуется пациентам с НДА при высокой вероятности развития РА [75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: необходимо информировать пациентов о достоинствах терапии и возможных НЛР);

- рекомендации по профилактике и лечению НЛР, связанных с приемом МТ** суммированы в приложение Г7.

- МТ** рекомендуется назначать пациентам с РА индивидуализировано в зависимости от активности заболевания и риска развития НЛР [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при отсутствии риска НЛР (пожилой возраст, нарушение функции почек, печени, гематологические нарушения и др.) лечение МТ** следует начинать с дозы 10 - 15 мг/нед с быстрым увеличением дозы (по 2,5 - 5 мг каждые 2 - 4 нед) до 25 мг/нед в зависимости от эффективности и переносимости [77, 78]. Рекомендуется однократный прием всей дозы МТ 1 раз/нед. Альтернативно недельную дозу МТ таблетированной формы можно разделить на 3 - 4 приема с интервалами в 12 часов;

- лечение МТ** следует прервать при превышении концентрацией АЛТ/АСТ выше верхней границы нормы (ВГН) более чем в 3 раза и возобновить лечение в более низкой дозе после нормализации лабораторных показателей;

- при стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН следует скорректировать дозу МТ**;

- при сохранении увеличения уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН после отмены МТ**, следует провести соответствующие диагностические процедуры;

- к факторам риска НЛР (в первую очередь "гепатотоксичности") МТ** относятся отсутствие приема фолиевой кислоты**, наличие сахарного диабета, ожирение, гиперлипидемия (гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет - факторы риска неалкогольного стеатоза печени), интеркуррентные инфекции, пожилой возраст, избыточное потребление алкоголя.

- МТ** не рекомендуется назначать беременным или планирующим беременность женщинам с РА в связи с высоким риском развития НЛР и нежелательных неонатальных исходов [27, 66 - 68, 78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3)

- На фоне лечения МТ** рекомендуется прием фолиевой кислоты** (не менее 5 мг/неделя), которую следует назначать не ранее, чем через 24 ч после перорального приема или парентерального введения МТ** [79, 80].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- При недостаточной эффективности или плохой переносимости таблетированной формы МТ** до смены терапии сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) и назначения ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), рекомендуется перевести пациентов на подкожную форму препарата [81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

- У пациентов с высокой активностью РА (DAS28 >= 5.1), которым показано назначение высокой дозы МТ** (>= 15 мг) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата [82 - 84].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: подкожная форма МТ** превосходит пероральные формы МТ** по биодоступности и фармакокинетическим параметрам при применении в дозе > 15 мг/нед [78] МТ** рекомендуется применять в форме раствора для подкожного введения в предзаполненных шприцах;

- монотерапия МТ не уступает по эффективности комбинированной терапии МТ** с ГХ**, МТ** с СУЛЬФ**, МТ** с СУЛЬФ** и ГХ** при раннем РА, проведение которой связано с увеличением риска НЛР [85, 86].

- При наличии противопоказаний для назначения МТ** или плохой переносимости препарата рекомендуется назначить ЛЕФ** (20 мг/день) или СУЛЬФ** (2 - 3 г/день) [1, 189].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Терапию стандартными сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) рекомендуется продолжить в течение следующих 3-х месяцев, если через 3 месяца терапии достигнут умеренный эффект (снижение индекса DAS28 > 0,6 балла от исходного при сохранении умеренной активности болезни и снижение индекса DAS28 > 1,2 балла от исходного при сохранении высокой активности болезни по критериям EULAR) [1, 46]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При наличии показаний ССЗ** и ГХ** могут быть рекомендованы к применению в монотерапии во время беременности в случае низкой активности заболевания [27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Назначение и последующую терапию ГК при РА рекомендуется проводить только врачами-ревматологами [81 - 83].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При РА лечение ГК следует проводить в комбинации с МТ** (или другими сБПВП (кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты)) в течение времени, необходимого для развития эффекта сБПВП (bridge-терапия), и коротким курсом при обострении заболевания на любой стадии РА [84 - 94].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: применение ГК в комбинации с МТ** при РА позволяет повысить эффективность и улучшить переносимость терапии по сравнению с монотерапией МТ**;

- комбинированная терапия МТ** и ГК не уступает по эффективности комбинированной терапии МТ** и ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) при раннем РА [72, 79, 80];

- назначение ГК следует проводить индивидуализированно с учетом известных факторов развития НЛР (развитие иммунодефицитных состояний, эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы, дислипедемия, сахарный диабет, системный остеопороз и др.);

- длительное (в течение более 4 месяцев) применение ГК в дозе более 10 мг/сут (особенно в комбинации с сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты), ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) и высокая кумулятивная доза ассоциируются с нарастанием риска инфекционных осложнений;

- ГК следует отменить как можно быстрее (желательно не позднее, чем через 3 - 4 месяцев от начала терапии), а при необходимости более длительного применения, поддерживающая доза ГК не должна превышать 5 мг/сут. Длительный прием ГК - 4 - 6 месяцев. Хронический/постоянный прием ГК - более 6 месяцев. [46, 82];

- преимущества и недостатки различных схем применения ГК (дозы, форма препарата и др.) при РА требуют дальнейшего изучения.

- Рекомендуется проводить профилактику (препараты кальция в комбинации с витамином D) и, при необходимости, лечение (бисфосфонаты, в т.ч. Алендроновая кислота, Ибандроновая кислота, Ризедроновая кислота, Золедроновая кислота) глюкокортикоидного остеопороза у всех пациентов РА, принимающих ГК (> 3-х месяцев, в дозе > 5 мг/день) [41, 95]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При обострении моно/олигоартрита на фоне лечения сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты), рекомендуется проведение локальной инъекционной терапии ГК (введение внутрисуставное или периартикулярно при теносиновите) [96 - 101].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: повторное введение ГК рекомендуется проводить не чаще 1 раза в 3 мес.;

- количество инъекций в разные суставы четко не регламентировано;

- частое внутрисуставное введение ГК приводит к развитию локальных и системных НЛР.

- При отсутствии противопоказаний терапию ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется назначать пациентам с РА при наличии факторов риска неблагоприятного прогноза (раннее развитие эрозий суставов, высокие титры РФ и АЦЦП, высокая клиническая и лабораторная активность) и/или недостаточной эффективности (сохранение умеренной/высокой активности в течение не менее 3 месяцев) и/или плохой переносимости МТ** (включая подкожную форму препарата) и/или комбинированной терапии МТ** с сБПВП [102 - 112].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: до назначения ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), МТ** (включая подкожную форму) в монотерапии или комбинации со стандартными сБПВП (кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) должен применяться в адекватных дозах;

- все ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) (в комбинации с МТ) в целом обладают одинаковой эффективностью и безопасностью [55, 61 - 63, 72, 74, 76, 102 - 107, 112] При выборе ГИБП и тсБПВП необходимо учитывать возможные нарушения липидного профиля крови на фоне лечения ингибиторами ИЛ-6 и возможное повышение риска тромботических осложнений у пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией, а также герпетической инфекции Herpes Zoster при лечении с применением тсБПВП. Необходимо учитывать следующие факторы риска кардиоваскулярных осложнений и злокачественных новообразований при назначении тсБПВП: возраст более 65 лет, курение в настоящем или в прошлом, другие кардиоваскулярные риски (такие, как диабет, ожирение, гипертензия), другие факторы риска злокачественных новообразований (наличие злокачественных новообразований в анамнезе, за исключением успешного лечения лечения меланомы), факторы риска тромботических осложнений (инфаркт миокарда или сердечная недостаточность в анамнезе, рак, наследственные нарушения свертываемости крови, а также пациенты, принимающие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию, проходящие обширное оперативное вмешательство или лежачие пациенты).

- алгоритм применения, клинические проявления инфузионных реакций и их профилактики на фоне лечения ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) представлены в приложении Г8 и приложение Г9;

- рекомендации, касающиеся предотвращения и дополнительного обследования пациентов с РА до начала терапии ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), суммированы в приложение Г10 и Г11;

- Лечение ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется проводить в комбинации с МТ** с целью увеличения эффективности терапии, также возможна их комбинация с другими сБПВП (кишечные противовоспалительные препараты, аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) [61, 112]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Рекомендуется антифибротическая терапия пациентам с РА-ИЗЛ при хроническом течении с прогрессирующим фиброзирующим фенотипом для замедления прогрессирующего снижения легочной функции, снижения риска обострений и увеличения продолжительности жизни.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии:

- В настоящее время показано, что при ИЗЛ с прогрессирующим фибротическим течением, включая РА-ИЗЛ, нинтеданиб позволяет достоверно замедлить скорость снижения легочной функции (ФЖЕЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия ВРКТ-паттерна ОИП;

- Нинтеданиб применяется в дозировке 150 мг 2 раза в день;

- Возможна комбинированная терапия лекарственным препаратом Нинтеданиб и различными БПВП, тсБПВП и ГИБП, в том числе Ритуксимабом.

- При недостаточной эффективности монотерапии МТ** и при отсутствии противопоказаний и факторов неблагоприятного прогноза рекомендовано переключение" на монотерапию СУЛЬФ** или ЛЕФ** или назначение комбинированной терапии МТ**, СУЛЬФ** и ГХ** [45, 52 - 54]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При наличии противопоказания для назначения и плохой переносимости МТ** (включая подкожную форму препарата) и других сБПВП (СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) рекомендовано проведение монотерапии ГИБП, которые официально зарегистрированы для монотерапии РА, в первую очередь ингибиторами интерлейкина (ТЦЗ**, СРЛ**, ОЛК**, ЛЕВ**) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) [46, 112 - 116].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

- При отсутствии улучшения (критерии EULAR) через 3 месяца или недостижении ремиссии/низкой активности РА (в зависимости от выбранной цели терапии) через 6 месяцев от начала терапии ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) (или тсБПВП (БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется "переключить" (switch) пациента на лечение ГИБП с другим механизмом действия или тсБПВП при "первичной" неэффективности ГИБП или тсБПВП. В случае вторичной неэффективности (ускользания/потери эффекта) возможно переключение на ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) как одной группы, так и с иным механизмом действия или тсБПВП. (БАРИ**, ТОФА**, УПА**) [46, 116, 118],

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае достижения ремиссии (длительность не менее 12 месяцев на фоне терапии), после отмены ГК, рекомендуется постепенное тщательно контролируемое снижение ("титрование") дозы или в редких случаях отмена ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) [118 - 128].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: возможность отмены ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) более вероятна у пациентов с ранним РФ/АЦЦП негативным вариантом РА;

- для поддержания ремиссии после снижения дозы (или отмены) ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) необходима адекватная терапия МТ**, включая применение подкожной формы препарата;

- при развитии обострения заболевания на фоне уменьшения дозы (или отмены) ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты), повторное назначение тех же препаратов (или других ГИБП) в стандартной дозе приводит к быстрому подавлению активности воспаления у большинства пациентов;

- при развернутом РФ/АЦЦП позитивном варианте РА контролируемое снижение дозы ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) может чаще приводить к развитию обострения, в связи с этим должна проводиться более постепенно и осторожно.

- При достижении длительной стойкой ремиссии (не менее 12 месяцев) после прекращения лечения ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) по согласованию с пациентом [44, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с развернутой и поздней стадиями РА отмена стандартных сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) нецелесообразна, т.к. достаточно часто приводит к обострению заболевания [124, 129].

Применение биоаналогов ГИБП при РА [130 - 132]

- Выбор оригинального ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или его биоаналога для лечения пациентов рекомендуется проводить с учетом:

- мнения квалифицированного врача-ревматолога;

- принципов доказательной медицины (доказанная терапевтическая эффективность и безопасность биоаналога), т.к. эффективность и безопасность биоаналогов при разных заболеваниях может отличаться от соответствующих показателей оригинальных ГИБП (, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты);

- оригинальный ГИБП не может автоматически заменяться на его биоаналог: замена препаратов может осуществляться только на основе консенсуса врача-ревматолога и пациента

- в случае наличия необходимого уровня эффективности и безопасности текущей терапии не рекомендуется автоматическая замена одного торгового наименования ГИБП на другое [130 - 132].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При развитии вторичного иммунодефицита возможно проведение заместительной терапии с использованием внутривенного иммуноглобулина в дозировке 0,5 - 1,0 г/кг массы тела.

Уровень достоверности доказательств - C (уровень убедительности рекомендаций - 5)