1.6.2. Клиническая картина отравления нейролептиками (антипсихотическими средствами)

Течение заболевания подобно отравлению снотворными средствами протекает с дозозависимым токсическим эффектом - нарушением сознания от сонливости до комы. Многие НЛ, обладая сильным M-холиноблокирующим действием, могут вызывать холинолитический синдром, который клинически проявляется тахикардией, уменьшением слюно-, потоотделения, гиперемией и сухостью кожи, мидриазом (в некоторых случаях, наоборот, миозом), ослаблением перистальтики, задержкой мочеиспускания. Может наблюдаться центральный холинолитический синдром (делирий). Часто отмечается умеренное повышение температуры тела из-за снижения теплоотдачи вследствие уменьшения потоотделения и повышения теплопродукции. Развивается артериальная гипотония ( синдром). Изменения на ЭКГ идентичны изменениям при отравлении ТЦА (расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия).

Развитие интоксикации характеризуется сменой фаз из-за воздействия НЛ на различные медиаторные структуры. Так, при отравлении алифатическими, пиперазиновыми, пиперидиновыми производными фенотиазина и тиоксантена средней степени тяжести развивается холинолитический синдром, который при прогрессировании интоксикации сменяется синдромом, который переходит в экзотоксический шок. Следует отметить, что алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина вызывают глубокую блокаду терминального отдела сосудистого русла, с чем связана резистентность гипотонии к проводимой терапии.

При отравлении НЛ с выраженной дофаминолитической активностью развиваются экстрапирамидные нарушения. Сильные НЛ (галоперидол**) значительно чаще вызывают экстрапирамидные расстройства по сравнению со слабыми (хлопромазин**, тиоридазин**). Нейролептический синдром (нейролептические экстрапирамидные расстройства) - это комплекс неврологических осложнений, проявляющийся двигательными нарушениями. В соответствии с американской классификацией DSM-IV все экстрапирамидные двигательные расстройства можно разделить на паркинсонизм (акинето-ригидный и гиперкинето-ригидный синдром), острую дистонию (дискинетический синдром) и острую акатизию (гиперкинетический синдром) [11].

Нейролептический паркинсонизм включает в себя брадикинезию (замедленный темп движений, трудность начальных движений, трудность поворотов), ригидность (скованность, напряженность мышц), симптом зубчатого колеса (прерывистость, ступенчатость движений), тремор конечностей, маскообразное лицо, слюнотечение.

Острая дистония (ранняя дискинезия) проявляется непроизвольными движениями в виде спастических сокращений отдельных групп мышц по всему телу. При этом происходит вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз (торзионные спазмы); приступообразное напряжение мышц лица, глотки, насильственное высовывание языка, затруднение глотания, дыхания и речи, насильственные повороты головы в сторону или запрокидывание ее назад (синдром Куленкамфа-Тарнова); хореоатетоз - комбинация хореи (быстрые, порывистые движения) и атетоза (медленные судорожные движения). Эти два типа патологических движений (хорея и атетоз) сосуществуют, хотя один из компонентов может быть выражен в большей степени. Атетоз в пальцах проявляется медленными, извивающимися, червеобразными движениями. Атетоз мышц лица проявляется искривлением рта, подергиванием губ и языка. Хорея - разнообразные быстрые насильственные движения мышц туловища и конечностей, шеи и лица, не ритмичные и не последовательные.

Акатизия - состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью к движению и изменению позы (синдром "беспокойных ног", больные "елозят" в кровати, не находя удобного положения, наблюдаются суетливость, ажитация).

Злокачественный нейролептический синдром. Средства, которые наиболее часто вызывают его развитие это - галоперидол**, алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина, производные бутирофенона и тиоксантена. Развитие синдрома проявляется нарастающей ригидностью мышц и повышением температуры, резистентной к антипиретической терапии. Клиническая симптоматика прогрессирует в течение 24 - 72 ч. Синдром протекает на фоне гипергидроза, что ведет к дополнительной потере жидкости. Основные клинические проявления - это мышечная ригидность, гипертермия (чаще всего фебрильная), вегетативные сдвиги, психические нарушения [12]. Степень выраженности мышечной ригидности разная - от гипертонуса мышц до симптома "свинцовой трубы", когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям. При злокачественном нейролептическом синдроме могут наблюдаться следующие экстрапирамидные расстройства: бради- и акинезия, симптом "зубчатого колеса", миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нистагм и дискоординация. Соматические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие сердечные дизритмии, лабильность артериального давления, тахипноэ, бледность кожи, потливость, слюнотечение, недержание мочи. Наблюдаются симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи. Психические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме разнообразны: от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до тяжелой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы. Последствиями злокачественного нейролептического синдрома являются:

- гипотензия, дегидратация, шок;

- рабдомиолиз, острая почечная недостаточность;

- развитие аритмий за счет метаболического ацидоза и прямого кардиотоксического действия НЛ.

При отравлении НЛ легкой степени основными симптомами являются вялость, апатия, общая слабость, головокружение. В дальнейшем появляются сонливость, мышечная гипотония, развивается длительный сон, из которого больные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время. В случае отравления хлорпротиксеном регистрируют мидриаз; при отравлениях алифатическими, пиперазиновыми, пиперидиновыми производными фенотиазина и галоперидолом** - миоз. Расстройств функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем обычно не наблюдают. Возможно появление умеренно выраженной тахикардии. Могут развиваться легкие экстрапирамидные расстройства - гипокинезия, ригидность мышц затылка, тризм, тремор, которые могут проходить самостоятельно.

При отравлении средней степени тяжести наблюдается угнетение сознания до уровня сопора с периодическими периодами возбуждения. Более характерным является сужение зрачков, но может быть и их расширение. Рефлексы могут быть ослабленными, но чаще наблюдают гиперрефлексию; возможно возникновение дистонии мышц. Отмечают ригидность мышц затылка, тризм с вынужденными гримасами, спастичность конечностей, кривошея (тортиколиз), окулогирный криз (судорога взора), судороги типа атетоза, иногда появляются патологические рефлексы, каталептоидные состояния. Возможно возникновение одышки, а при длительном нарушении дыхания и гипотензии возможно появление цианоза. Обычно регистрируется снижение температуры тела, однако в некоторых случаях отравление средней степени тяжести протекает с гипертермией. Сравнительно часто возникает парез кишечника и задержка мочеотделения.

Отравление тяжелой степени характеризуются развитием комы. Дыхание становится поверхностным, хрипящим, в дальнейшем приобретает характер периодического (типа Чейн-Стокса). Кожа бледная, покрыта холодным липким потом, появляется цианоз. Рефлексы могут быть усилены, но затем утрачиваются, исчезает реакция зрачков на свет. Появляются признаки сердечной недостаточности, которые проявляются гипотонией, тахикардией, пульсом слабого наполнения и напряжения. Иногда возникают судороги: клонические, тонические, типа опистотонуса и типа карпопедального спазма. Тяжелые формы экстрапирамидного синдрома включают в себя развитие серийных торзионных спазмов (тоническое сокращение мышц туловища с перекручиванием), серийных пароксизмов синдрома Куленкамфа-Тарнова и другие двигательные кризы с дискинезиями и вегетативными нарушениями проявляющиеся в форме серийных припадков. Обычно судороги слабо выраженные, но длительные и повторные. По времени возникновения судороги могут предшествовать угнетению дыхательного центра или возникать на фоне развившейся комы или коллапса. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра или развития сердечно-сосудистой недостаточности.

Осложнения. Типичным поздним осложнением, ведущим к смертельному исходу, является пневмония. На фоне восстановления функций ЦНС, даже после исчезновения симптомов острого отравления, могут возникать паркинсоидные явления с тремором и спастичностью. Возможно, длительное сохранение головных болей, депрессии, развитие ретроградной амнезии.

Особенности клинической картины отравлений некоторыми НЛ.

Хлорпромазин** - препарат фенотиазинового ряда, обладающий широким спектром действия. Препарат оказывает выраженное влияние, как на центральную, так и на периферическую нервную систему. Для хлорпромазина** характерно седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства. Отличительной особенностью хлорпромазина** является его миорелаксирующее действие. Оно связано с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса, в основном, за счет воздействия на базальные ядра. Хлорпромазин** угнетает рвотный рефлекс в результате блокирования дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Хлорпромазин** оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено действие, в результате которого наступает "извращение" эффекта адреналина и артериальное давление снижается. В результате M-холиноблокирующего действия хлопромазина** при отравлении этим препаратом наблюдается снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. В редких случаях развивается злокачественный нейролептический синдром. Считается, что он является результатом идиосинкразии к назначенному препарату, а 10 - 20% таких больных погибают.

Трифлуоперазин** - препарат фенотиазинового ряда, характеризуется менее выраженным седативным, гипотензивным и миорелаксирующим действием. Но риск развития экстрапирамидных расстройств выше, чем у аминазина.

Хлорпротиксен. Препарат вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, гипотензивное действие выражено незначительно.

Галоперидол** - производное бутирофенона. Высокая антипсихотическая активность галоперидола** при отравлениях проявляется сильнейшим экстрапирамидным синдромом. Седативное действие выражено слабо. Для препарата характерно незначительное угнетение периферических и отсутствие ганглиоблокирующего атропиноподобного действия, в силу чего препарат не снижает артериальное давление и не вызывает холинолитический синдром.

Сульпирид** - производное бензамида. Препарат является избирательным блокатором дофаминовых D2-рецепторов, поэтому экстрапирамидные расстройства при отравлении выражены в небольшой степени. При отравлении сульпиридом** возможна небольшая гипотензия и незначительный седативный эффект.

Клозапин - нейролептик с выраженным седативным эффектом. Особенностью этих отравлений является тяжелое течение и высокая летальность, достигающая 30% [13]. Клиническая картина отравлений клозапином отличается специфичностью. Считается, что фармакологическое действие клозапина включает несколько компонентов (центральное и периферическое холинолитическое, , антисеротониновый и антигистаминный эффекты, торможение высвобождения дофамина пресинаптической мембраной). Мнение различных авторов о ведущем механизме существенно расходятся. Тем не менее, большинство авторов считает, что наиболее выраженными при отравлении являются центральные холинолитические эффекты.

Кинетика препарата хорошо изучена. Наиболее значимы такие показатели, как быстрое всасывание после приема внутрь (максимальная концентрация в крови - через 2 часа), высокая абсорбция (90 - 95%) и биодоступность 50 - 60%, значительная доля связывания с белками плазмы (95%). Метаболизм клозапина происходит, главным образом, в печени цитохромом P4501A2 и P4503A4 в процессе деметилирования, окисления ароматического кольца и конъюгации в результате чего образуются активные (дезметилклозапин, клозапин-N-оксид) и неактивные (глюкурониды, гидрокси- и метилтиопроизводные) метаболиты. Для клозапина характерны энтерогепатическая циркуляция и нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника. Около 50% введенной дозы препарата выводится с мочой и до 30% с калом в виде метаболитов. Терапевтическая концентрация клозапина в крови 0,1 - 0,6 мкг/мл; токсическая 0,6 - 1,3 мкг/мл; летальная 3 мкг/мл. Считается, что токсическая доза клозапина превышает 600 мг/сутки.

Явления легкой интоксикации многообразны и включают церебральные (вялость, сонливость, головокружение, иногда - ригидность, тремор, атаксию) и сомато-вегетативные расстройства (сухость во рту, нарушения аккомодации, потоотделения и терморегуляции; гиперсаливацию; тахикардию, артериальную гипо-, реже гипертонию, изредка - изменения на ЭКГ; аритмии; расстройства со стороны ЖКТ - тошноту, рвоту, запоры; изменения биохимических показателей - повышение сывороточной активности индикаторных ферментов печени, иногда - внутрипеченочный холестаз; задержку мочеиспускания). Примечательно, что некоторые проявления носят разнонаправленный характер (артериальная гипо- или гипертензия, сухость во рту или саливация и др.), что не позволяет связать их с каким-либо одним механизмом действия препарата.

При отравлениях средней степени тяжести указанные расстройства более выражены. В первую очередь, это относится к состоянию ЦНС - наблюдаются эпизоды психомоторного возбуждения вплоть до делириозных помрачений сознания, сомноленция, сопор, поверхностная кома. Делирий, обычно, предшествующий переходу сопора в кому и проявляется спутанностью сознания, зрительными галлюцинациями, психомоторным возбуждением, протекающего по типу центрального холинолитического синдрома (двигательное возбуждение не выражено, ограничено пределами постели). После выхода больного из комы может повторно развиться делирий (вторичный) продолжительностью до 50 часов. Делирий, в большинстве случаев, сопровождается гиперсаливацией, бронхореей, бледностью кожных покровов, тахикардией, склонностью к гипотензии, тенденцией к сужению зрачков.

В тяжелых случаях отравления преобладает кома с нарушением витальных функций, миозом (или нормальными зрачками со сниженной фотореакцией) и снижением сухожильных рефлексов. Выраженная бронхорея и гиперсаливация на фоне угнетенного сознания приводит к развитию острой дыхательной недостаточности по аспирационно-обтурационному типу, что часто требует незамедлительных мер по восстановлению проходимости дыхательных путей. Артериальная гипертензия наблюдается чаще, чем гипотензия. Типичные для отравлений близкими по химической структуре к клозапину ТЦА изменения ЭКГ с расширением комплекса QRS наблюдается редко и его длительность, как правило, не превышает 0,12 - 0,14 секунды. Среди соматических расстройств выделяется ослабление перистальтики, часто наблюдается непроизвольное мочеиспускание, с последующей атонией мочевого пузыря. К частым проявлениям тяжелых отравлений клозапином, выявляемых обычно к концу 1-х и на 2 сутки, относится токсическая нефропатия и гепатопатия, с умеренным (в 2 - 5 раз) повышением активности индикаторных ферментов. Повышение активности КФК (в 5 - 20 раз), главным образом, за счет мышечной фракции фермента, обусловлено нарушением проницаемости мембран скелетной мускулатуры в результате умеренного рабдомиолиза. К наиболее частым осложнениям, развивавшимся на 2 - 3 сутки, относится пневмония, которая является основной причиной летальных исходов в соматогенной стадии интоксикации.