1.2.1. Этиология и патогенез острых отравлений антидепрессантами

Основными причинами употребления больших доз психотропных средств, в большинстве случаев, являются суицидальные намерения, реже случайное отравление или ошибочный прием.

Классификация антидепрессантов по механизму действия [2]:

I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов:

1. Неизбирательного действия (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов):

- блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина - трициклические антидепрессанты (амитриптилин**, имипрамин**, кломипрамин**, миансерин, пипофезин**).

2. Избирательного действия:

- селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - флуоксетин**, циталопрам, пароксетин**, тразодон, миртазапин, вортиоксетин;

- селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСНА, другие антидепрессанты) - дулоксетин, венлафаксин.

II. Ингибиторы моноаминооксидазы (иМАО).

1. Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (неселективные ингибиторы МАО) - в России неселективные ингибиторы МАО изъяты из оборота в связи с неблагоприятным соотношением риск-польза)

2. Избирательного действия, ингибируют МАО-A (ингибиторы МАО типа A) - пирлиндол

К тяжелым отравлениям, чаще всего приводит употребление трициклических антидепрессантов (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов) и неселективных ингибиторов МАО. Селективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов и ингибиторы МАО типа A редко вызывают тяжелые отравления, если эти средства применялись отдельно.

В основе действия трициклических антидепрессантов (ТЦА) лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливается большое количество медиаторов и их эффекты существенно возрастают. Препараты данной группы в той или иной степени являются обратимыми конкурентными блокаторами M-холинорецепторов, вызывая центральный и периферический антихолинергический (холинолитический) синдром. Трициклические антидепрессанты (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов) также блокируют периферические , вызывая вазодилатацию и ортостатическую гипотонию. ТЦА оказывают антигистаминное действие, которое усиливает седацию и понижает "судорожный порог", что может способствовать развитию судорог.

Кардиотоксическое действие ТЦА обусловлено прямым токсическим воздействием на проводящие пути сердца. Препараты блокируют вход натрия в кардиомиоциты проводящей системы миокарда. Нарушение деполяризации в проводящей системе сердца замедляет распространение возбуждения по миокарду желудочков, что проявляется расширением комплекса QRS на ЭКГ. Блокада , наряду со снижением сократимости миокарда, вызывает артериальную гипотонию. Одновременное усиление активности синусового узла (вследствие антихолинергического действия) на фоне снижения проводимости в A-V соединении, особенно в волокнах Пуркинье, создает условия для развития эктопии, формирования идиовентрикулярных ритмов с широким комплексом QRS.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) начали применяться в начале 1980-х гг. и до сих пор считаются препаратами выбора при депрессии. Их эффективность, по большей степени, не уступает ТЦА, а побочные эффекты значительно менее выражены. В отличие от ТЦА они не связываются с холинорецепторами, рецепторами ГАМК, не влияют на быстрые натриевые каналы и на обратный захват норадреналина, поэтому для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) эффекты. На фоне их применения редко возникает седация и ортостатическая гипотензия, значительно ниже и риск кардиотоксического действия. Однако СИОЗС представляют большую опасность при приеме в комбинациях с наркотическими анальгетиками и иМАО и иМАО-A в связи с высокой вероятностью развития серотонинового синдрома.

Ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО и иМАО-A) стали применяться в начале 1950-х гг. По структуре некоторые ингибиторы МАО обладают амфетаминоподобным действием. Ингибиторы МАО блокируют активность фермента, разрушающего норадреналин, дофамин и серотонин, в результате чего формируется избыток катехоламинов и гипертензионный синдром. Поскольку МАО локализована во многих органах, то отравления ингибирующими ее препаратами часто сопровождаются развитием ишемических повреждений органов (печени, сердца и др.). При комбинации иМАО и МАО-A с другими фармакологическими средствами (антигипертензивными, антиаритмическими препаратами, наркотическими анальгетиками, СИОЗС) отравления могут сопровождаться развитием серотонинового синдрома - редкой, но смертельно опасной реакции организма на прием больших доз лекарственных препаратов, повышающих серотонинергическую передачу. Риск этого расстройства особенно высок при сочетании антидепрессантов группы иМАО (иМАО-A) и СИОЗС. Ингибиторы МАО способны ингибировать пиридоксинзависимые ферменты (пиридоксинфосфокиназу, дофаминдекарбоксилазу, глутаматдекарбоксилазу) и тем самым провоцировать развитие судорожного синдрома, который обычно развивается на высоте делирия.

Фармакокинетика.

Всасывание. Антидепрессанты являются липофильными соединениями, быстро и практически полностью всасываются в ЖКТ. Биодоступность амитриптилина** - 30 - 60%, имипрамина** - 22 - 77%, пипофезина** около 80% [3]. В среднем время достижения максимальной сывороточной концентрации составляет 2 - 8 часов. T_1/2 варьирует от 7 до 58 ч. Антидепрессанты - это вещества с большими объемами распределения (15 - 40 л/кг). Трициклические антидепрессанты - слабые основания с высоким рКа, поэтому изменения КОС влияют на степень ионизации молекул.

Распределение и метаболизм. Соотношение распределения между кровью и тканями составляет от 1:10 до 1:30, соответственно, с преимущественным накоплением препаратов в ткани мозга, печени и миокарда. Этот факт объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа при отравлении антидепрессантами. Связь с белками плазмы высокая, так у амитриптилина** она составляет 95%, у имипрамина** - 85%, у пипофезина** - 90%. Объем распределения для амитриптилина** - 20 л/кг, кломипрамина** от 7 до 20 л/кг, имипрамина** - 15 л/кг [4]. Препараты в значительной степени подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится из организма в основном почками. Периоды полувыведения (T_1/2) из плазмы крови составляют для амитриптилина** - 17 - 40 ч, циталопрама - 33 - 37 ч., флуоксетина** - 24 - 144 ч., пароксетина** - 3 - 44 ч. Для препаратов этой группы характерным является энтерогепатический цикл, что способствует длительному течению токсикогенной стадии [5].

Токсические эффекты проявляются при употреблении доз выше 500 мг, смерть наступает при единоразовом приеме амитриптилина в дозах выше 1200 мг. Концентрация ТЦА в плазме крови, соответствующая тяжелым отравлениям, составляет более 1 мкг/мл. Узкий терапевтический диапазон концентраций антидепрессантов определяет высокий риск отравления даже при приеме этих лекарственных средств в лечебной дозе. Терапевтические, токсические и летальные концентрации в крови некоторых антидепрессантов приведены в таблице.

Таблица 1 - терапевтические, токсические и летальные концентрации антидепрессантов (по Bulletin of TIAFT, 1996) [6]