1.2.2. Этиология и патогенез острых отравлений антипсихотическими средствами (нейролептиками)

Антипсихотические средства (нейролептики) принято подразделять на "типичные" и "атипичные" нейролептики (НЛ). Основное различие заключается в том, что для "типичных" препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения) [2]:

I. Типичные нейролептики:

1. производные фенотиазина (алифатические производные фенотиазина, пиперазиновые производные фенотиазина, пиперидиновые производные фенотиазина) (хлорпромазин**, трифлуоперазин**, левомепромазин**, перфеназин**, перициазин**);

2. производные тиоксантена (хлорпротиксен, флупентиксол**);

3. производные бутирофенона (галоперидол**, дроперидол**);

II. Атипичные нейролептики:

1. бензамиды (сульпирид**, тиаприд);

2. производные дибензодиазепина (диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины) (клозапин, кветиапин**).

Нейролептики (антипсихотические средства) являются антагонистами серотониновых и дофаминовых рецепторов. Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и, в разной степени выраженности, седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций). Психоседативное действие характеризуется общим успокоением, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности, уменьшением агрессивности.

Основное нейрохимическое действие антипсихотических средств базируется на блокаде рецепторных систем, преимущественно дофаминовой и серотониновой, ответственных за развитие психоза. Для большинства препаратов данной группы этот эффект связан с блокадой постсинаптических дофаминовых D₂-рецепторов лимбической системы. Угнетение передачи в мезолимбической системе ответственно за развитие антипсихотического эффекта, в нигростриарной области - за экстрапирамидные побочные эффекты, а в тубероинфундибулярной зоне - за нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию. Седативное действие антипсихотических средств связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Для некоторых антипсихотических средств (например, алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и M-холинорецепторы головного мозга.

Группа типичных антипсихотических средств воздействует, прежде всего, на дофаминовые рецепторы, в то время как атипичные НЛ влияют в большей степени на метаболизм серотонина и других нейромедиаторов, соответственно, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства. Типичные НЛ снижают порог судорожной готовности, что может приводить к развитию эпилептических припадков. При применении "атипичных" антипсихотических средств этот эффект наблюдается относительно редко или выражен слабо.

Считают, что чем более выражен дофаминолитический эффект препарата, тем выше его антипсихотический потенциал и тем в большей степени формируются экстрапирамидные нарушения. В редких случаях развивается злокачественный нейролептический синдром. В основе его развития лежит блокада D₂-рецепторов стриатума, которая вызывает мышечную ригидность и тремор, что приводит к интенсивной продукция тепла. Снижение дофамина также нарушает регуляцию серотонинергических структур в стриатуме и гипоталамусе, которые отвечают за процессы терморегуляции. Кроме влияния на дофаминовые и серотониновые рецепторы, многие НЛ блокируют рецепторы других медиаторных систем головного мозга и вегетативной нервной системы. Например, блокада M-холинорецепторов, и H₁-гистаминовых рецепторов вызывает развитие седативного эффекта, центрального и периферического холинолитического синдрома и развитие гипотензии. Ряд НЛ (тиоридазин**) обладает кардиотоксическим действием.

Механизм токсического действия НЛ:

1. Блокада дофаминергических систем ЦНС с развитием экстрапирамидных нарушений и злокачественной гипертермии.

2. Блокада , которая приводит к развитию артериальной гипотонии.

3. Блокада M-холинорецепторов, проявляющаяся центральным и периферическим антихолинергическим синдромом.

4. Кардиотоксическое действие - блокада быстрых натриевых каналов, которая проявляется расширением комплекса QRS и угнетением сократительной функции миокарда, а также блокада калиевых каналов, что приводит к удлинению интервала QT и пируэтной тахикардии.

Таблица 2 - Механизм токсического действия некоторых НЛ [5]

Токсикокинетика НЛ. Антипсихотические средства, в особенности алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина, хорошо растворяются в воде и липидах, быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрации в крови достигается через 2 - 4 ч после приема. Биотрансформация НЛ происходит в печени. Основными путями биотрансформации являются: гидроксилирование ароматических колец; окисление атома серы в гетероцикле в сульфоксид или сульфон; N-дезалкилирование по атому азота или боковой цепи. Препараты этой группы циркулируют в составе энтерогепатического цикла. Метаболиты (и в незначительном количестве исходные продукты) выводятся печенью и почками. Длительность эффекта зависит от энтерогепатической циркуляции и активности метаболитов. При приеме очень больших доз выведение растягивается до 6 дней. С мочой выводятся оксипроизводные препаратов.

Таблица 3 - Фармакологические свойства некоторых НЛ [5]

Токсичность, летальные дозы и концентрации. Антипсихотические средства имеют довольно малую терапевтическую широту (таблица 4).

Таблица 4 - Терапевтические, токсические, летальные концентрации некоторых НЛ [6]