3.1.2 Терапия нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы

- Не рекомендуется использовать нуклеотиды и нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы с низким порогом резистентности: ламивудин** у пациентов с ХВГВ, учитывая быстрое развитие к ним резистентности [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При наличии показаний к началу терапии (см. 3.1.1) рекомендуется использовать нуклеотиды и нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы с высоким порогом резистентности:

1) энтекавир** (натощак: не менее чем через 2 ч после еды или не позднее чем за 2 ч до следующего приема пищи) в дозе 0,5 мг 1 р/д для большинства пациентов и 1 мг 1 р/д при декомпенсированном ЦП или наличии резистентности вируса к ламивудину** у пациентов с опытом предшествующей терапии данным препаратом; пациенты, не получавшие ранее нуклеозидные и нуклеотидные перпараты с СКФ 30 - 49 мл/мин получают указанные дозы раз в 2 дня, 10 - 29 мл/мин - раз в 3 дня, менее 10 мл/мин или находящиеся на заместительной почечной терапии - 1 раз в неделю [77, 121, 122, 123, 135, 148].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

или

2) Тенофовир** (ТДФ**): 300 мг 1 р/д одновременно с приемом пищи, не разжевывая принимают таблетку целиком, запивая водой; при СКФ 30 - 49 мл/мин - 300 мг 1 раз в 2 дня, при СКФ 10 - 29 мл/мин у лиц на заместительной почечной терапии - раз в неделю после проведения процедуры диализа [50, 53, 43, 124, 179].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

3) Тенофовира алафенамид** (ТАФ**) 25 мг 1 р/д одновременно с приемом пищи, не разжевывая, принимают таблетку целиком, запивая водой; при СКФ более 15 мл/мин, а также у лиц на заместительной почечной терапии коррекция дозы не требуется; противопоказан лицам с СКФ менее 15 мл/мин, не получающих заместительной почечной терапии [41, 43, 50, 55, 199].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Не рекомендуется использовать Тенофовир** в форме Тенофовир дизопроксил фумарат (Тенофовир** (ТДФ**) у лиц с высоким риском почечных осложнений и при остеопорозе и остеопении (см. ниже) [30, 41, 50, 125, 165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

Тенофовира алафенамид** и тенофовир** более предпочтительны, чем энтекавир**, у пациентов с опытом предшествующей терапии нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы.

Тенофовира алафенамид** и энтекавир** более предпочтительны, чем тенофовир**, у следующих категорий пациентов: возраст > 60 лет; постоянное применение анаболических стероидов (Anabolic Steroids) или других препаратов, которые могут способствовать снижению плотности костной ткани; переломы в анамнезе; Переломы костей по причине хрупкости костной ткани в анамнезе; остеопороз; расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²; альбуминурия > 30 мг/24 часа или умеренная следовая протеинурия; низкий уровень фосфата (< 2,5 мг/дл); гемодиализ [45, 46, 49, 55, 54, 58, 165].

Коррекция дозы энтекавира** требуется при расчетной скорости клубочковой фильтрации < 50 мл/мин.

Назначается длительно, до элиминации HBsAg, не менее 3 лет (функционального ответа).

При использовании всех схем ПВТ идеальным результатом лечения следует считать элиминацию HBsAg независимо от появления анти-HBs (функциональный ответ). В таком случае терапию нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы следует прекратить. Кроме того, возможно прекращение ПВТ нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы у пациентов с ХВГВ (с выявляемым HBеAg) на доцирротических стадиях при сероконверсии по HBеAg и отсутствии репликации ВГВ как минимум в течение 12 месяцев после исчезновения HBеAg. Также вопрос о прекращении ПВТ нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы может быть рассмотрен для пациентов с ХВГВ (с неопределяемым HBеAg) без цирроза печени при условии длительного (более 3 лет) подавления репликации ВГВ и обеспечения адекватного мониторинга реактивации HBV-инфекции [98, 99].

При HBeAg-положительном ХВГВ применение энтекавира** на протяжении 5 лет приводит к частичному функциональному ответу у 99% и сероконверсии по HBeAg у 53% пациентов. При использовании ТДФ** у таких же пациентов ответ был получен у 97%, ответ по HBeAg - у 49%, по HBsAg - у 10%, биохимический - у 73% пациентов. При лечении ТАФ** в течение 2 лет ответ определялся у 75% пациентов, ответ по HBeAg - у 22%, по HBsAg - у 1%, биохимический - у 75% [29, 41 - 43].

При HBeAg-отрицательном ХВГВ применение энтекавира** на протяжении 5 лет приводит к ответу у 98% и биохимическому - у 95%. Для ТДФ** у таких же пациентов на протяжении 3 и 8 лет терапии показатели, следующие: ответ у 92 - 100% и 99%, биохимический - у 75% и 88%. Ответ по HBsAg при лечении HBeAg-отрицательного ХВГВ энтекавиром** и ТДФ** достигается в < 1% случаев и то при длительном их приеме (8 лет и более). При применении ТАФ** в течение 2 лет ответ развивается у 90% пациентов, ответ по HBsAg - у < 1% [44 - 56].

Длительный прием указанных препаратов приводит к снижению выраженности некровоспалительных процессов печени, регрессу фиброза печени (в том числе на стадии ЦП), улучшает течение и прогноз при декомпенсированном ЦП, уменьшает потребность в трансплантации печени и риск развития ГЦК [29, 52 - 56].

- Рекомендовано пациентам при наличии остеопении или остеопороза использовать энтекавир** или ТАФ** [125, 200].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: к подобным пациентам приравнены длительно получающие глюкокортикоиды и имеющие возраст более 60 лет.

- При развитии остеопении или остеопороза на фоне лечения ТДФ** рекомендуется замена его на энтекавир** при отсутствии резистентности к ламивудину** или на ТАФ** при его наличии [125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам, имеющим высокий риск почечных осложнений, назначать энтекавир** или ТАФ**, но не ТДФ**. При развитии нефротоксичности у пациентов, принимающих ТДФ**, его рекомендуется заменить на энтекавир** при отсутствии резистентности к ламивудину** или на ТАФ** при его наличии [1, 42 - 43, 55 - 57].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: к таким случаям относятся: пациенты с СКФ менее 60 мл/мин, неконтролируемой артериальной гипертензией, протеинурией, неконтролируемым сахарным диабетом, гломерулонефритом, гипофосфатемией, при приеме нефротоксических препаратов и после трансплантации органов.

Энтекавир** и ТАФ** относятся к препаратам с минимальным риском нефротоксичности и контроль функции почек при их приеме не требуется. Исключения составляют пациенты с высоким риском развития почечных осложнений, которым данный мониторинг показан скорее по их сопутствующему заболеванию. В отличие от них ТДФ** имеет более высокий нефротоксический потенциал, поэтому контроль функции почек (СКФ и Исследование уровня неорганического фосфора в крови показан каждые 3 мес. во время первого года терапии и каждые 6 мес., далее, всем пациентам, принимающим ТДФ**, и лицам с высоким риском почечных осложнений, принимающим энтекавир** и ТАФ** [42 - 43, 55 - 57, 80].

- Рекомендуется проводить пациентам с ХВГВ терапию противовирусными препаратами прямого действия длительно на протяжении многих лет до появления показаний (стоп-правил) для ее отмены (Алгоритм 2) [37, 60 - 63, 119, 160]:

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

- Реактивация происходит, как правило, в первые три месяца после отмены терапии, поэтому рекомендуется определение активности АЛТ и, при ее повышении, определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование и определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование, а у HBeAg-положительных пациентов на момент начала терапии еще и определение антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови ежемесячно в первые три месяца наблюдения, далее каждые три месяца в первый год и далее каждые шесть месяцев длительно с целью раннего выявления реактивации инфекции. Учитывая то, что у примерно 20% пациентов после отмены терапии препаратами прямого действия через 2 - 3 года может наступить сероконверсия по HBsAg, рекомендовано определение в периоде наблюдения HBsAg ежегодно [127]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: прием противовирусных препаратов прямого действия редко приводит к элиминации HBsAg из крови (менее 10% при HBeAg-положительной инфекции и менее 1% при HBeAg-отрицательной), однако, сероконверсия по HBsAg сопровождается крайне низким риском реактивации инфекции после прекращения приема препарата. Сероконверсия по HBeAg происходит значительно чаще (примерно у половины пациентов), но после отмены препаратов в течение первых 3 лет у 10% наблюдается серореверсия (возврат HBeAg в кровь), а у половины вирусная нагрузка становится выше 20000 МЕ/мл (если она ниже, это считается приемлемой вирусологической ремиссией) [60]. В связи с этим нет единого мнения относительно тактики ведения пациентов со стабильной (более 1 года) HBeAg-сероконверсией: часть экспертов считает, что терапию можно отменить, но при этом проводить тщательный мониторинг пациентов, другие настаивают на продолжении терапии до элиминации HBsAg [1]. Аналогичная проблема имеет место и после отмены терапии при достижении длительной неопределяемой вирусной нагрузки у HBeAg-отрицательных пациентов: в течение 3 лет у половины пациентов она становится выше 2000 МЕ/мл [37]. Возврат вирусной активности у HBeAg-отрицательных пациентов происходит обычно в течение первых шести месяцев после отмены противовирусных препаратов прямого действия: первой растет вирусная нагрузка, затем с отставанием в несколько месяцев увеличивается содержание HBsAg и активность АЛТ в крови [61 - 63].

- Рекомендовано пациентам после достижения устойчивого вирусологического ответа прекращение ПВТ (определить как снижение уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл - через 3 месяца для безинтерфероновых режимов и сохраняющееся не менее 12 месяцев после прекращения лечения. Потеря HBsAg рассматривается как оптимальная конечная точка лечения, называемая "функциональным излечением", но это редко достигается [18, 47, 48, 49, 83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Общепринятые критерии отмены терапии с использованием НА:

- Пациенты с HBeAg "+" ХВГВ без цирроза печени, у которых достигнута стабильная сероконверсия HBeAg и отрицательный ДНК HBV, получившие консолидирующую терапию в течении шести месяцев, а лучше года.

- пациенты с HBeAg "-" ХВГВ при достижении сероконверсии по HBsAg и у которых ДНК HBV в сыворотке крови не обнаруживается в трех исследованиях крови взятой с интервалом в 6 месяцев

- у отдельных пациентов с HBeAg "-" ХВГВ, не страдающих циррозом печени, у которых достигнута длительная (3 года) вирусологическая супрессия под действием НА, может быть рассмотрена отмена терапии в том случае, если гарантировано обеспечение тщательного мониторинга с контролем АЛаТ и ДНК HBV, как минимум в течение года после прекращения лечения [18, 62, 63, 83, 129, 192]

- Рекомендовано при возврате вирусной ДНК в кровь и увеличении активности АЛТ в крови после отмены противовирусных препаратов прямого действия у HBeAg-отрицательных пациентов возобновить лечение, если:

1. наблюдается увеличение в крови содержания прямого билирубина в двух взятых подряд пробах;

2. протромбиновое время удлиняется не менее, чем на 2 сек. по сравнению с показателями на момент отмены терапии в двух взятых подряд пробах;

3. в двух взятых подряд пробах активность АЛТ в 10 раз и более превышает верхний предел нормы;

4. активность АЛТ в 5 - 10 раз выше верхней границы нормы на протяжении не менее 1 мес.

5. активность АЛТ в 2 - 5 раз выше верхней границы нормы на протяжении не менее 3 мес.

6. активность АЛТ в 1,1 - 1,9 выше верхней границы нормы на протяжении не менее 12 мес. без снижения концентрации HBsAg в крови;

7. вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл на протяжении 12 мес. без снижения концентрации HBsAg в крови.

В остальных случаях следует проводить динамическое наблюдение за активностью АЛТ в крови и определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) методом ПЦР (количественное исследование), определяя их раз в 3 мес. [61 - 63, 127].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: после отмены противовирусных препаратов прямого действия у HBeAg-отрицательных пациентов довольно часто наблюдается реактивация инфекции, которая, как правило, происходит в течение первых месяцев. Возврат вирусной активности может быть благоприятным или неблагоприятным. В первом случае он является свидетельством активации иммунной системы и может привести к самостоятельному клиренсу HBsAg - самой желаемой из достижимых целей лечения HBV-инфекции. Во втором случае он приводит к развитию активного гепатита без значимых перспектив элиминации HBsAg. В связи с этим актуально различить эти случаи, для чего и были предложены указанные выше критерии. В пользу неблагоприятной реактивации может свидетельствовать снижение функции печени, проявляющееся в гипербилирубинемии и/или гипокоагуляции, слишком активная (активность АЛТ более 10 верхних границ норм) или длительная (более 3 мес. при активности АЛТ в 2 - 5 верхних границ норм или более 1 мес. при активности АЛТ в 5 - 10 верхних границ норм) воспалительная реакция печени. В данном случае требуется повторное назначение противовирусных препаратов прямого действия по общим правилам, и терапия проводится до элиминации HBsAg из крови. Если же воспалительный процесс не сильно выражен (активность АЛТ в крови менее 10 верхних границ норм), не сопровождается развитием печеночной недостаточности и быстро самостоятельно купируется, лечение не показано, так в этом случае нет опасности для пациента, но имеется возможность достижения оптимальной цели терапии - элиминации HBsAg. Лечение также следует возобновить, если воспалительный процесс минимален (АЛТ = 1 - 2 верхние границы нормы), но персистирует длительно (более 12 мес.) или длительно (более 12 мес.) имеется значимая вирусная нагрузка (более 2000 МЕ/мл) даже без признаков гепатита. Таким образом, прекращение терапии после длительной вирусной супрессии у HBeAg-отрицательных пациентов приводит к следующим результатам: функциональный ответ (элиминация HBsAg у пациентов в течение первых 2 - 3 лет) - у 20%, частичный функциональный ответ (неопределяемая вирусная нагрузка при персистировании HBsAg в крови) - у 20 - 30%, потребность в длительной терапии - 40%, промежуточные случаи (нет вирусной супрессии, но критерии возобновления терапии не выполнены) - 10 - 20% [61 - 63, 87, 192].

- При серореверсии по HBeAg после отмены противовирусных препаратов прямого действия рекомендуется возобновить терапию. Как правило, используют тот же препарат, который применяли для достижения сероконверсии по HBeAg [61 - 63, 87].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Рекомендовано при отсутствии ответа, частичном вирусологическом ответе и вирусологическом прорыве во время терапии в первую очередь проверить насколько пациент следует рекомендациям врача. Если приверженность не вызывает сомнений, алгоритм действия, следующий (Алгоритм 3):

1. при отсутствии ответа или вирусологическом прорыве рекомендуется заменить препарат согласно Таблице Смена препарата при развитии резистентности к нему в приложении А3 [64].

2. при частичном ответе: при приеме препаратов с высоким барьером резистентности (энтекавир**, ТАФ** и ТДФ**) рекомендуется оценить динамику снижения вирусной нагрузки: при положительной динамике (вирусная нагрузка прогрессивно снижается) препарат оставляют, при выходе на плато (изменения вирусной нагрузки незначительные) препарат заменяют согласно Таблице Смена препарата при развитии резистентности к нему в приложении А3 [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Применение современных противовирусных препаратов системного действия в большинстве случаев приводит к вирусологическому ответу - неопределяемой вирусной нагрузке при использовании высокочувствительного метода с пределом обнаружения равном 10 МЕ/мл через 12 мес. после начала терапии. Если он не достигается, то наиболее вероятной причиной является недостаточная приверженность пациента терапии. Если она исключена, то тактика зависит от динамики вирусной нагрузки: если через 3 месяца от начала терапии она не уменьшилась в 10 раз или более (отсутствие ответа), производят замену препарата; если же она уменьшается более, чем в 10 раз через 3 месяца., но не достигает неопределяемого уровня через 12 месяцев (частичный ответ), то, при применении препаратов с низким барьером резистентности, предполагается ее развитие, что предопределяет замену препарата, а при использовании препаратов с высоким барьером резистентности изучается динамика вирусной нагрузки. Если она продолжает неуклонно снижаться, полагают, что резистентность не развилась, а недостаточный эффект связан со слишком высокой вирусной нагрузкой, поэтому рекомендуется продолжить терапию. Если же снижения вирусной нагрузки не происходит, это является свидетельством развития резистентности и требует замены препарата [64]. Рецидив виремии после достижения неопределяемой вирусной нагрузки или увеличение вирусной нагрузки в более чем 10 раз с минимального ее уровня (вирусологический прорыв) также является проявлением резистентности вируса к препарату и требует его замены [64, 79].