1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Каскад метастазирования в головной мозг включает несколько этапов. Первоначально метастатические клетки отделяются от первичного опухолевого очага. Чтобы достичь ЦНС, опухолевые клетки должны выживать в системном кровотоке, проникнуть в паренхиму головного мозга и иметь возможность выжить в микроокружении ЦНС. Это обеспечивается иммуносупрессивными механизмами, лежащим в основе всего процесса метастазирования, поскольку избегание иммунологического распознавания и поддержание иммуносупрессивной среды в ЦНС важны для выживания опухолевых клеток [10].

Установлены наиболее важные этапы метастатического каскада в моделях метастазирования в головной мозг, которые включают: остановку опухолевых клеток в точках ветвления сосудов, периваскулярный рост, кооптацию сосудов и ангиогенеза, который способствует образованию макрометастазов. Таким образом, отделение клеток от первичной опухоли, инвазия окружающей стромы и базальной мембраны, интравазация раковых клеток, экстравазация, нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), инвазия и колонизация ЦНС являются основными этапами метастазирования опухоли головного мозга [8].

Микроокружение, состоящее из опухолевых клеток и резидентных клеток ЦНС, способствует метастатическому росту, регулирует прогрессирование опухоли и определяет ответ на терапию. Появляющиеся данные утверждают, что опухолевые клетки способны индуцировать формирование специализированной среды, готовой к метастатическому обсеменению, выживанию и пролиферации опухолевых клеток, называемой "предметастатической нишей" [16].

Опухолевые стволовые клетки присутствуют в метастазах, что способствует резистентности к лечению и склонностью к рецидивам. Стволовые клетки находятся в периваскулярной среде, способствуя росту и пролиферации опухолевых клеток.

Сигнальные пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) участвуют в ангиогенезе и являются потенциальными мишенями для антиангиогенной терапии. Более того, кооптация сосудов также может способствовать рецидиву опухоли за счет облегчения миграции раковых клеток за пределы опухоли [12; 14].

Метастатические опухоли головного мозга также способны экспрессировать "эпителиально-мезенхимальные" (ЕМТ) и "мезенхимально-эпителиальные переходы" (МЕТ) под влиянием мультигенного транскрипционного фактора и передачи сигналов фактора роста. Лучшее понимание путей, участвующих в ЕМТ/МЕТ, может позволить разработать таргетную терапию для замедления прогрессирования опухоли и ингибирования распространения метастатических клеток [8].