3.3.1. Выбор терапии первой линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО

- Рекомендуется пациентам с метастатическими ГИСО применять #иматиниб** 400 мг/сут ежедневно как стандарт первой линии лечения при метастатических ГИСО (кроме ГИСО дикого типа с дефицитом SDH и ГИСО с мутациями гена с-KIT в 9 экзоне) для достижения ремиссии [39 - 43].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: иматиниб** следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно препарат хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее коррекция дозы может потребоваться при гематологической и негематологической токсичности. Прием иматиниба** следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0 x 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 50,0 x 10⁹/л. Возобновление назначения возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5 x 10⁹/л и тромбоцитов 75,0 x 10⁹/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба** на 25%: с 400 до 300 мг/сут и с 800 до 600 мг/сут в зависимости от принимаемой дозы. При 3-кратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-кратном повышении активности трансаминаз прием иматиниба** также следует прекратить. Возобновление приема возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), активности печеночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба** на 25%: с 400 до 300 мг/сут. Крайне важно учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба** может существенно изменяться при совместном назначении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

- Рекомендуется терапия #иматинибом** в дозе 800 мг/сут ежедневно при выявлении мутации в 9 экзоне KIT [39 - 43].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: наиболее высокая эффективность иматиниба** отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение до 70 - 85% случаев. Из них частота полных и частичных регрессий составила 68%, стабилизации болезни - 16%; медиана времени до прогрессирования 20 - 24 мес [39 - 43]. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT, диким типом с-KIT и PDGFRA с частотой ответов до 48 - 50%. В нескольких рандомизированных исследованиях (SWOG, EORTC) было доказано, что возможно увеличение дозы иматиниба** до 800 мг/сут при наличии мутации в экзоне 9 KIT (объективный ответ составил 59% по сравнению с 17% при дозе 400 мг/сут). Это стало основанием для использования стандартной дозы препарата 800 мг/сут при ГИСО с мутациями с-KIT в 9 экзоне.

- Не рекомендуется лечение иматинибом** при отсутствии мутаций генов KIT, PDGFRA и дефиците фермента SDH [14].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: отсутствие эффекта терапии иматинибом** отмечается и при других мутациях, например в 13 и 17 экзонах KIT. Однако в первичных опухолях эти мутации встречаются крайне редко. Они, как правило, развиваются на фоне лечения ТКИ и приводят к развитию вторичной резистентности к препарату.

- Рекомендуется увеличение дозы #иматиниба** до 800 мг/сут при прогрессировании на фоне его назначения в дозе 400 мг/сут. В таком случае режим приема препарата составляет 400 мг/сут 2 раза в день для увеличения продолжительности жизни. Медиана времени до прогрессирования при повышении дозы иматиниба** составляет 5 мес [39 - 43].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: рекомендовано применять иматиниб** непрерывно до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности. В случае достижения полной ремиссии рекомендуется продолжить прием препарата до прогрессирования болезни. Прерывание лечения приводит к быстрому возобновлению роста метастазов [44].

- Рекомендуется хирургическое лечение при локальном прогрессировании (рост отдельных метастатических узлов на фоне стабильного или эффективного состояния остальных метастазов) с последующим продолжением терапии иматинибом** для увеличения продолжительности жизни [45 - 54].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: после выполнения циторедуктивных операций, удаления растущих метастазов при локальном прогрессировании рекомендовано возобновить прием иматиниба** даже в случаях полной циторедукции. При развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии препаратом выполнение циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов.

- Рекомендуется лечение сунитинибом** в дозе 50 мг/сут ежедневно в течение 4 недель с 2-недельными интервалами (режим 4 недели/2 недели), либо в режиме #37,5 мг/сут ежедневно без перерыва как стандарт второй линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО, резистентных к иматинибу**, для увеличения продолжительности жизни. Терапия - до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности [55 - 57].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: сунитиниб** принимается внутрь за один прием независимо от приема пищи. Альтернативным режимом при выраженных побочных эффектах лечения является #сунитиниб** 37,5 мг/сут ежедневно без перерыва. Данный режим обладает менее выраженной токсичностью при сопоставимой эффективности. Медиана времени до прогрессирования при таком варианте лечения составляет 6 мес.

При дефиците фермента SDHB и отсутствии мутаций генов с-KIT, PDGFRA сунитиниб** может быть назначен в первой линии лечения [58].

Следует учитывать, что эффективность/токсичность сунитиниба**, так же как и у иматиниба**, может существенно изменяться при совместном использовании с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

- Рекомендуется циторедуктивная операция при эффективном лечении сунитинибом** на фоне локального прогрессирования заболевания для увеличения продолжительности жизни пациентов [47, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).