3.4 Иммуносупрессивная и сопутствующая терапия у детей с IgAN

- Мы не рекомендуем рутинное назначение стероидной и/или иммуносупрессивной терапии детям с IgAN при отсутствии риска прогрессирования, то есть при изолированной микрогематурии, ликвидации макрогематурии, случившегося на фоне острой респираторной инфекции при условии регулярного наблюдения для динамической оценки рисков [112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Цель - избежать неоправданное назначение препаратов и развитие неблагоприятных эффектов. Назначение глюкокортикоидов показано у детей с клиническим риском прогрессирования нефропатии:

1) с протеинурией нефротического уровня или нефротическим синдромом с учетом морфологических изменений в почечной ткани;

2) с протеинурией (при соотношении альбумин/креатинин - 0,5 - 1 мг/мг (50 - 100 мг/ммоль), сохраняющейся несмотря на 3 - 6 месяцев блокады ренин-ангиотензиновой системы;

3) с протеинурией (при соотношении альбумин/креатинин > 1 мг/мг (100 мг/ммоль) несмотря на 4 месяца терапии иАПФ;

4) патолого-анатомическими показателями активности по MEST-C (1 или более по следующим показателям: M1, E1, S1 с подоцитарными изменениями, C1) и стойкой протеинурией > 1 мг/мг (100 мг/ммоль) в течение 3 недель и более.

- Детям с IgAN мы рекомендуем рассмотреть проведение иммуносупрессии с применением преимущественно глюкокортикоидов с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни [106, 111, 112, 114].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Мы рекомендуем рассмотреть 4 - 6 месячный курс терапии глюкокортикоидами, например, преднизолон** в дозе 2 мг/кг в сутки (не более 60 мг в день) (или эквивалентного препарата) длительностью не более 4 недель с последующим переходом на альтернирующий режим с постепенным снижением дозы до полной отмены через 5 - 6 месяцев детям с первичной IgAN и (1) персистирующей протеинурией несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию, при соотношении альбумин/креатинин > 0,5 - 1 г/г (50 - 100 мг/ммоль) в течение 3 - 6 месяцев; (2) персистирующей протеинурией несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию (при отношении альбумин/креатинин > 1г/г (100 мг/ммоль)) более 4 недель; (3) наличии показателей активности по MEST-C (1 или более из следующих оценок: M1, E1, S1 с поражениями подоцитов, C1) и/или отношение альбумин/креатинин последовательно (т. е. сохраняющиеся в течение 2 - 3 недель в минимум двух измерениях с интервалом в 1 - 2 недели) > 1 мг/мг (100 мг/ммоль) - с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни (в первую очередь, снижения протеинурии и снижения темпов ее прогрессирования) [106, 111, 122].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Показано, что глюкокортикоиды в значительной степени уменьшают мезангиальную пролиферацию у детей [106]. Продолжительность лечения индивидуальна, но обычно это 4 недели перорального приема преднизолона** в дозе 1 - 2 мг/кг/сут (или эквивалента), с последующим снижением дозы через день в течение 4 - 6 месяцев. В редких случаях применяются более длительные курсы. На основании экстраполяции исследований, проведенных у взрослых, возможно рассмотреть более низкие дозы: 0,4 мг/кг/сут преднизолона** в течение 2 месяцев с постепенным снижением в течение 6 месяцев [112] или перорально с 14 лет #метилпреднизолон** 0,4 мг/кг/день в течение 2 месяцев (максимальная доза 32 мг/сут длительностью 2 мес) с последующим снижением дозы на 4 мг/день ежемесячно в течение 6 - 9 месяцев (с проведением профилактики пневмоцистной пневмонии в течение первых 12 недель периода лечения) [123, 124].

- Мы рекомендуем рассмотреть режим пульс-терапии #метилпреднизолоном** (внутривенно) у детей с IgAN с высоким клиническим и патолого-анатомическим (патоморфологическим) риском прогрессирования, таких как: (1) острое начало IgAN и снижением функции почек (СКФ <90 мл/мин/1,73 м²) и/или отношением альбумин/креатинин >1 мг/мг (100 мг/ммоль) с активными тяжелыми баллами MEST-C (2 или более из следующих баллов: M1, E1, S1 с поражениями подоцитов, C1); (2) наличие IgAN с полулуниями (C2) - независимо от протеинурии [112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #Метилпреднизолон** вводится внутривенно в дозе 15 мг/кг/сут (максимальная доза 500 мг/сут) в течение 3 последовательных дней (пульс-терапия) или через день с последующим пероральным применением преднизолона** по схеме и в дозах, описанных выше [112].

Следует учесть, что с применением глюкокортикоидов связано значительное увеличение вероятности развития ремиссии и снижения риска развития ХБП С 4 - 5, но также 2 - 3 кратное увеличение частоты побочных эффектов (раздел "Приложение А3", п. 1) - желудочно-кишечных, гематологических, дерматологических, мочеполовых инфекций, выраженный остеопороз, вероятность развития психического расстройства, а также нарушения толерантности к глюкозе или диабета, что следует учитывать при назначении терапии, информировании пациента и планировании профилактических мероприятий.

В отдельных случаях можно рассмотреть применение глюкокортикоидов одновременно с иАПФ, особенно при наличии протеинурии нефротического диапазона, сниженной СКФ и наличии полулуний или активного воспаления по данным патолого-анатомического исследования.

Следует рассмотреть возможность избегания глюкокортикоидов, когда тубулоинтерстициальный склероз превышает 50% коркового слоя (T2) при отсутствии активных поражений ввиду заведомой высокой вероятностью неэффективности и необоснованным риском развития у пациента побочных эффектов.

- У детей с первичной IgAN и протеинурией > 0,5 г/м² /сут (или при отношении альбумин/креатинин 0,5 г/г) несмотря на проводимую и адекватную неиммуносупрессивную нефропротективную и/или стероидную терапию при отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома и противопоказаний мы рекомендуем проведение лечения #будесонидом** (АТХ классификация, код A07EA06) с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни [125, 126].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: В описании двух клинических случаев #будесонид** успешно назначали детям, у которых не было получено эффекта от системной терапии глюкокортикоидами: в одной публикации - ребенку 12 лет со стойкой протеинурией нефротического уровня #будесонид** назначали в дозе 3 мг ежедневно - 4 недели, далее 6 мг после нормализации уровня креатинина в крови - постепенная отмена до 3 мг в день через день в течение 6 месяцев [125], в другом сообщении - 13-летнему пациенту в стартовой дозе 9 мг/сут, через 5 месяцев из-за снижения уровня кортизола доза была снижена по 3 мг каждые 3 месяца с полной отменой через 1 год [126].

- Мы рекомендуем проведение дополнительно иммуносупрессивной терапии (АТХ классификация: "Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы") при неэффективности иАПФ/БРА и глюкокортикоидов при наличии высоких рисков прогрессирования нефропатии с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни: (1) быстропрогрессирующий нефритический синдром со снижением СКФ более чем на 50% за период менее 3 месяцев, наличием эндокапиллярной пролиферации и полулуний в 25% и более гломерул (E1 и C2 по MEST-C). В этой ситуации рассматривается применение #циклофосфамида** или #микофенолата мофетила** (дозы см. в комментарии); (2) проявления нефротического синдрома либо нефротический уровень протеинурии (> 2 мг/мг креатинина, 200 мг/ммоль), резистентного к терапии преднизолоном** в дозе 2 мг/кг/сут длительностью не менее 4 недель. В этой ситуации рекомендуется назначение ингибиторов кальциневрина или #микофенолата мофетила** (дозы см. в комментарии) [112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При достижении ремиссии протеинурии и восстановлении/улучшении почечной функции следует продолжать иммуносупрессивную терапию не менее 6 - 12 месяцев при отсутствии выраженных побочных эффектов. После отмены терапию иАПФ/БРА необходимо сохранить. В случае рецидива следует рассмотреть возобновление предшествовавшей терапии, оказавшей эффект.

Иммуносупрессивная терапия назначается в случае отсутствия значимой эффективности глюкокортикоидов или повышении уровня протеинурии > 1 г/м²/сут. Препаратом иммуносупрессии второй линии (в комбинации с глюкокортикоидами (например, преднизолоном**) и, как правило, с иАПФ или БРА [127] могут быть выбраны, например: (1) #азатиоприн** - в дозе 2 мг/кг/сут однократно в течение 24 мес [112, 127] или (2) #циклофосфамид** - может быть назначен пациентам с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом на фоне выраженной пролиферативной активности и/или полулуний по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почек (в виде пульс-терапии при неэффективности глюкокортикоидов 3 или 6 внутривенных пульсов по 500 мг/1,73 м² [128] или 500 мг/м² на пульс - ежемесячно, курсом 6 мес [127, 129, 130]) или (3) #микофенолата мофетил** - при наличии пролиферативных изменений (мезангиальной пролиферации и/или полулуний) - может быть проведена терапия (перорально) 1,2 г/м²/ сутки, но не более 2 г/сут в 2 приема курсом 6 - 12 мес, затем доза снижается вдвое - поддерживающая терапия, в среднем, - в течение 6 - 12 мес [133] или #микофенолата мофетил** 20 - 30 мг/кг/сут - в среднем 12 месяцев в зависимости от клинического ответа [112, 127, 131, 132] или ингибитор кальциневрина: (назначается, главным образом, при признаках нефротического синдрома и сегментарном склерозе гломерул): (4) #циклоспорин** (дозы #циклоспорина** отрабатываются, при возможности, под контролем исследования уровня циклоспорина А: (перед приемом утренней дозы (С0) и через два часа после (С2), но часто используют в С0 - до приема утренней дозы, то есть через 12 часов после приема препарата вечером) (до 100 - 150 (в среднем, 183,8+/-48,3 нг/мл - еженедельно в начале лечения и затем каждый месяц под контролем уровня креатинина в крови). В среднем, пациенты получают #циклоспорин** 4 - 5 мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 часов равными дозами, в течение, в среднем, 9 мес. в сочетании с преднизолоном** 0,4 - 0,6 мг/кг/сут до 2 мг/кг/сут в течение 6 - 8 недель). Одновременно могут применяться иАПФ (дозы см. выше) [112, 134, 135] или (5) #такролимус** (0,1 - 0,5 мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 часов равными дозами, под контролем уровня #такролимуса** (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) до утреннего приема - 5 - 8 нг/мл) в сочетании с преднизолоном** 0,4 - 0,6 мг/кг/сут в течение 6 - 8 недель [135, 136, 137].

Следует помнить, что, как иАПФ и БРА, так и ингибиторы кальциневрина могут вызвать гиперкалиемию. Поэтому сочетанное использование этих препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии, требующий мониторинга уровня калия в крови (исследование уровня калия в крови).

Следует проводить регулярный контроль токсичности препаратов - согласно соответствующим Инструкциям.

- Мы рекомендуем, чтобы лечение глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: "Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы") у детей с IgAN сопровождалось поддерживающей профилактической терапией, направленной на предупреждение неблагоприятных эффектов терапии, в том числе, развития и прогрессирования остеопороза и поражения желудочно-кишечного тракта в соответствии с действующими рекомендациями [111].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- У детей с диагнозом первичной IgAN, при повторяющихся эпизодах гематурии, ассоциированных с рецидивами острого тонзиллита или при наличии хирургических показаний, мы рекомендуем при отсутствии противопоказаний рассмотреть выполнение тонзилэктомии для повышения эффективности лечения в отношении индукции ремиссии и снижения прогрессирования поражения почек и рисков терминальной почечной недостаточности [112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показана эффективность тонзилэктомии в сочетании с пульс-терапией #метилпреднизолоном** при стероидрезистентном варианте IgAN [138, 139, 140] и в сочетании с иными вариантами иммуносупрессивной терапии [141].

По мнению детских нефрологов из Японии - проведение тонзилэктомии возможно рассмотреть в дополнение к пульс-терапии #метилпреднизолоном** у детей с впервые диагностированным IgAN при высокой активности заболевания, наличии хронического тонзиллита и макрогематурии после инфекции верхних дыхательных путей [142].

При рефрактерности к иАПФ или БРА, лечению глюкокортикоидами или иммуносупрессивной терапии, пациента следует направить в федеральный центр для оптимизации лечебного подхода либо включения в клинические исследования.