Утрата ответа на лечение

Первичное отсутствие ответа на лечение - это отсутствие ответа на индукционный курс в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Утрата ответа на лечение - это ситуация, когда у пациента, который ранее отвечал на лечение ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологическим препаратом), ухудшилось течение заболевания или возник рецидив, несмотря на регулярное введение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологического препарата), что сопровождается укорочением интервала времени ремиссии после инфузии. Определение минимальной остаточной концентрации препарата может помочь выяснить причину утраты ответа на лечение и решить вопрос о дальнейшей тактике лечения в случае сохранения утраты ответа на лечение.

Неиммунные факторы, ведущие к утрате ответа на лечение, включают усиление воспаления, возникновение воспалительных процессов, на которые не могут подействовать применяемые препараты, осложнения заболевания (стеноз или пенетрация). Возможны проблемы, связанные с приверженностью, субоптимальные схемы лечения и уменьшение концентрации препарата или его метаболитов. Часто встречаются факторы, не связанные с ВЗК, такие как оппортунистические и другие инфекции или синдром раздраженного кишечника, не связанный с воспалительными изменениями. Таким образом, всегда необходимо проводить повторное обследование пациента в случае утраты эффективности лечения, и убедиться в том, что симптомы действительно обусловлены активностью данного заболевания. В настоящее время для лечения пациентов с утратой ответа используется тактика увеличения дозы препарата, которая заключается в применении удвоенной дозы или укорочения интервала между инфузиями/инъекциями, которая может быть эффективной у детей с низкой остаточной концентрацией препарата даже при наличии антител в невысоких титрах. При проведении ретроспективных исследований в Израиле [165] и Бельгии [166] не было выявлено преимуществ использования удвоенной дозы инфликсимаба** по сравнению с укорочением интервала между введениями, но по причинам, связанным с затратами на лечение и удобством пациента, предпочтительнее первоначально использовать удвоение дозы препарата. В целом, у 47% пациентов наблюдался устойчивый ответ в течение 1 года после увеличения дозы или укорочения интервала между введениями [165]. У десяти пациентов с наличием антител к инфликсимабу** использовалась более интенсивная схема лечения, при этом клинический ответ наблюдался у 6 (60%) пациентов. После применения более интенсивной схемы лечения концентрация антител к инфликсимабу** снизилась у пяти пациентов.

В последнее время появились доказательства, позволяющие предположить, что добавление тиопуринов или #метотрексата** к схеме лечения пациентов, получавших инфликсимаб** в виде монотерапии и утративших ответ на лечение по причине образования антител к инфликсимабу**, может привести к исчезновению антител и восстановлению уровня остаточной концентрации, а также клинического ответа [167]. При выявлении соответствующих титров антител к инфликсимабу** может быть как назначена более интенсивная схема, так и добавлен иммунодепрессант. При отсутствии эффекта от использования более интенсивной схемы лечения и комбинированной терапии или при высоком титре антител к инфликсимабу** может быть принято решение о переходе на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Karmiris и соавт. [168] провели анализ 168 пациентов, которые начали получать адалимумаб** по причине утраты ответа на лечение, обусловленной образованием антител к инфликсимабу**. Клинический ответ был достигнут у 93% пациентов и был устойчивым у 62% пациентов; медиана периода наблюдения составила 20 месяцев. Такая тактика не будет успешной у пациентов с активным заболеванием и достаточной концентрацией препарата в крови; в данном случае показан переход на биологическую терапию молекулами другого класса.

- Инфликсимаб** (с 6 лет) или адалимумаб** (с 6 лет) рекомендуются для индукции и поддержания ремиссии у детей с воспалительной формой БК в случае сохраняющейся активности, несмотря на предшествующую оптимизированную терапию иммуносупрессорами [10]. Препарат по инструкции разрешен детям с 6 лет, при необходимости #инфликсимаб назначают в более младшем возрасте (согласно исследованиям, с 2,4 года в дозе 5 мг/кг в/в 0-2-6 и далее каждые 8 нед. (режим дозирования соответствует режиму применения у детей с 6 лет - по инструкции); отсутствуют данные о применении до 2,4 года [169, 170, 171].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии: Внутривенное введение #инфликсимаба** обычно составляет 5 мг/кг с тремя индукционными дозами в течение 6 недель [Недели 0-2-6], за которыми следует поддерживающая терапия 5 мг/кг каждые 8 недель.

Однако есть достаточно доказательств того, что детям < 30 кг и тем, у кого имеется распространенный процесс и низкий уровень сывороточного альбумина, требуются более высокие индукционные дозы #инфликсимаба** до 10 мг/кг, более короткие интервалы дозирования или и то, и другое, чтобы достичь целевых минимальных уровней [9].

- #Инфликсимаб** или адалимумаб** рекомендуются для индукции ремиссии у детей с активной БК при гормонорезистентности [10].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии: дозы #инфликсимаба** - см. выше

- #Инфликсимаб** или адалимумаб** рекомендуются в качестве препаратов первой линии для индукции и поддержания ремиссии активной болезни Крона у детей при наличии свищей в перианальной области (вместе с соответствующим хирургическим лечением) [19, 20, 10].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии: дозы #инфликсимаба** - см. выше

- #Инфликсимаб** или адалимумаб** для поддержания ремиссии у пациентов, ответивших на индукционную терапию ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), рекомендуется применять по схеме с регулярным, а не эпизодическим введением препарата. [10].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарии: дозы #инфликсимаба** - см. выше

1. Решение о применении ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в качестве препарата первой линии для индукции ремиссии может быть принято у отдельных пациентов детского возраста при наличии факторов риска неблагоприятного исхода заболевания (см. выше).

3. Решение о раннем начале применения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) должно быть принято у пациентов с тяжелыми внекишечными проявлениями заболевания (например, тяжелый артрит, гангренозная пиодермия).

4. Оценка первоначальной эффективности лечения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) должна проводиться после введения второй или третьей дозы препарата, и при отсутствии значимого эффекта применение препарата должно быть прекращено (первичная неэффективность лечения).

5. У пациентов, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (наивные к анти-ФНО терапии), #инфликсимаб** и адалимумаб** имеют равную эффективность и профиль побочных реакций. Выбор препарата проводят в соответствии с доступностью, предпочтительным способом введения, предпочтением пациента, стоимостью и местными нормативными требованиями.

6. Данных для оценки риска/пользы комбинированной или монотерапии детей с БК недостаточно. По-видимому, комбинированная терапия в течение первых 6 месяцев может снижать образование антител и обусловленную ими утрату ответа на лечение. Но это преимущество следует оценивать с учетом увеличения со временем риска развития лимфомы на фоне тиопуринов, поэтому данный вопрос следует решать индивидуально (учитывая факторы неблагоприятного прогноза заболевания). Одновременное применение #метотрексата** в низких дозах может быть более безопасным, чем тиопуринов, но эта комбинация имеет меньшую доказательную базу.

7. Рутинная премедикация парацетамолом**, кортикостероидами системного действия или антигистаминными средствами системного действия (противоаллергическими средствами - H1-гистаминовых рецепторов блокаторами) перед введением ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) не показана.

8. Перед началом терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) обязательно проведение исследования на туберкулез: рентгенография органов грудной клетки, внутрикожная проба с очищенным туберкулином и/или IGRA-тесты ( release assays) - иммунологические методы, основанные на стимуляции Т-лимфоцитов пептидными антигенами и выработке интерферона , секретируемого клетками крови инфицированного M. tuberculosis человека (Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови).

А также уточнения иммунизации - а именно вакцинаии и титра антител к гепатиту B, ветряной оспе, кори [172].

9. Для индукции ремиссии #инфликсимаб** назначают в дозе 5 мг/кг, 3 дозы в течение 6 недель (недели 0-2-6) с последующей поддерживающей терапией с введением препарата в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель. У пациентов, у которых наблюдается уменьшение эффективности препарата или при низкой концентрации препарата может потребоваться применение более высоких доз препарата до 10 мг/кг и/или сокращение продолжительности интервалов между введениями до 4-х недель. Однако есть достаточно доказательств того, что детям < 30 кг и тем, у кого имеется распространенный процесс и низкий уровень сывороточного альбумина, требуются более высокие индукционные дозы до 10 мг/кг, более короткие интервалы дозирования или и то, и другое, чтобы достичь целевых минимальных уровней [14]. Уменьшение дозы #инфликсимаба** показано, если его остаточная концентрация превышает 8 - 10 мкг/мл.

10. Для индукции ремиссии адалимумаб** детям с массой тела 40 кг назначают в дозе 2,4 мг/кг (максимальная доза 160 мг) на первую инъекцию, 1,2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) через 2 недели, с последующим введением препарата в дозе 0,6 мг/кг (максимальная доза 40 мг) каждые 2 недели. У пациентов с массой тела до 40 кг: 80 мг на первую инъекцию, -40мг - через 2 недели, -20 мг - один раз в 2 недели. (40 мг для детей с массой тела 40 кг, 20 мг - для детей с массой тела 40 кг) Детям с массой тела 40 кг возможно назначение в такой ситуации дозы 80 мг один раз в 2 недели. Еженедельное введение показано при снижении эффективности и низкой остаточной концентрацией препарата [173].

11. В случае недостаточного ответа или снижения эффективности лечения для установления причины целесообразно определение остаточной концентрации #инфликсимаба** и адалимумаба**, а также антител к ним в сыворотке крови.

- В случае отсутствия эффективности оптимизированной анти-ФНО терапии рекомендовано селективное применение #устекинумаб** или #ведолизумаб** [10].

(УУР - C, УДД -5)

Комментарий:

Оба препарата могут быть назначены off-label - в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению.

- #Устекинумаб** - человеческие моноклональные антитела, блокирующие активность интерлейкинов 12 и 13, предотвращая связывание субъединицы р40 с рецептором 12R-?1 на поверхности иммунных клеток. Систематический обзор и мета-анализ, включавший 1947 взрослых пациентов с болезнью Крона, продемонстрировали эффективность #устекинумаба** в индукции ремиссии по сравнению с плацебо (RR: 0,91; 95% CI: 0,86 - 0,95) [174]. Данные относительно эффективности #устекинумаба** у детей получены в ходе небольших исследований. Назначение #устекинумаба** (без применения глюкокортикоидов) позволило достичь ремиссию к 52 неделе у 39 - 40% детей с болезнью Крона [174].

- Для индукции ремиссии #устекинумаб** вводят внутривенно в дозе 6 мг/кг, округляя до 130 мг (максимальная доза - 520 мг). Эффективность устекинумаба оценивают через 8 недель. Поддерживающую дозу вводят подкожно каждые 8 недель (взрослым - 90 мг; детям - пропорционально поверхности тела, ориентируясь на стандартную поверхность тела взрослого - 1,73 м²) [10].

- #Ведолизмумаб** - гуманизированные моноклональные антитела (IgG¹), которые связываются с b⁴a⁷-интегрином и молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки кишечника адрессином-1 (MAdCAM-1), препятствуя миграции Th-клеток в кишечную стенку [175]. Назначение #ведолизумаба** позволяет достичь ремиссии к 14 неделе, в среднем, у 40 детей с болезнью Крона [176, 177].

- Вероятность достижения ремиссии при назначении #ведолизумаба** выше у детей с Крон-колитом и у анти-ФНО наивных пациентов [176].

- Назначение #ведолизумаба** не ассоциируется с повышенным риском оппортунистических инфекций и малигнизации [178].

- Для индукции ремиссии пациентам с массой тела более 40 кг #ведолизумаб** вводят внутривенно трижды в дозе 300 мг (0-2-6 недели). Затем препарат вводят в дозе 300 мг каждые 8 недель.

- Детям с массой менее 40 кг препарат вводят в дозе 6 мг/кг (максимальная разовая доза - 300 мг) или пропорционально поверхности тела, ориентируясь на стандартную поверхность тела взрослого - 1,73 м² [10].

- Для достижения ремиссии может потребоваться 14 недель. В связи с этим может быть использована "связующая" терапия глюкокортикоидами [10].

- Рекомендовано селективное применение #упадацитиниба** детям с рефрактерными к терапии вариантами болезни Крона с 8 лет в начальной дозе 45 мг/сут 8 - 12 недель, далее - поддерживающая доза 15 мг в день [179, 180, 181] или - после начальной дозы 45 мг/кг в течение 12 недель - далее применять по 30 мг/сут, при нормализации уровня кальпротектина - перейти на поддерживающую дозу 15 мг в день [181, 182] с целью достижения и поддержания ремиссии.

(УУР - C, УДД - 4)

В настоящее время зарегистрированы биоаналоги (биосимиляры) ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (анти-ФНО препаратов), которые эквивалентны им по строению, часть из которых в клинических испытаниях показали схожую с оригинальными препаратами эффективность [183], однако не для всех биоаналогов проведены такие исследования.

- Переход с оригинального препарата на биосимиляр рекомендовано рассмотреть только после достижения ремиссии (не ранее, чем после введения 3-х доз оригинального #инфликсимаба**) и после обсуждения перехода с пациентом и/или законным представителем с целью достижения максимально возможного эффекта терапии и возможности точной оценки ее результативности [183].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии:

При применении как оригинальных препаратов, так и биосимиляров, необходим тщательный контроль со своевременной подачей сведений в систему Мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов Росздравнадзора (https://roszdravnadzor.gov.ru/drugs/monitpringlp).

Общероссийская общественная организация "Ассоциация колопроктологов России" и "Всероссийское общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника" по вопросу немедицинского переключения биологической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника в рамках Национального саммита по лечению воспалительных заболеваний кишечника 22 июня 2019 г вынесли следующую резолюцию:

Биосимиляр может быть назначен пациентам, не получавшим ранее ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), при наличии соответствующих показаний и в том случае, если его стоимость ниже, чем оригинального ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), и поддерживается совместным решением пациента и врача.

Решение о возможности замены оригинального ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) на его биосимиляр должно приниматься врачом исходя из индивидуальных особенностей течения ВЗК, а также с учетом отнесения пациента к особым популяциям (дети, беременные, пожилые и др.) и должно быть согласовано с пациентом в соответствии с мировыми практиками.

Не допустима автоматическая замена оригинального препарата на биосимиляр и/или переключение с одного биосимиляра на другой ввиду отсутствия в настоящий момент достаточных данных об их безопасности и эффективности [184].

- Не рекомендуются множественные переключения (более одного переключения) между различными биоаналогами (биосимилярами) или между биосимиляром и оригинальным препаратом пациентам с ВЗК так как становится сложным отслеживание лекарственного препарата в случае потери эффективности и/или сигналов безопасности [183, 185, 186].

(УУР - C; УДД - 5)

- Применение препаратов аминосалициловой кислоты и ее производных в виде монотерапии рекомендуется только у отдельных пациентов с легким течением заболевания в связи с недостаточной эффективностью [20].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии:

- Доказательства того, что применение аминосалициловой кислоты и ее производных (месалазин** гранулы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь/таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой/таблетки с пролонгированным высвобождением (детям с 6 лет - согласно Инструкции) месалазин** таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой детям с 3 лет (согласно Инструкции) - индуцирует заживление слизистой оболочки, отсутствуют, и в связи с этим данные препараты должны рассматриваться в качестве вспомогательной терапии. Если препарат группы аминосалициловая кислота и ее производные используется в качестве единственного лекарственного средства для лечения легких форм при отсутствии глубоких язвенных дефектов, для подтверждения полной ремиссии необходим тщательный контроль таких показателей, как концентрация CРБ, СОЭ и концентрация фекального кальпротектина, а также должен быть установлен низкий порог для необходимости усиления терапии.

- Эффективность аминосалициловой кислоты и ее производных (аминосалицилатов) при применении с целью поддержания ремиссии низкая (не выше 5% по сравнению с плацебо)

- Не рекомендуется использовать противодиарейные микроорганизмы (пробиотики) для поддержания ремиссии БК у детей ввиду отсутствия доказательств их эффективности для этой цели [10].

(УУР - C, УДД - 5)

Комментарий: Имеющиеся доказательства позволяют предположить, что противодиарейные микроорганизмы (пробиотики) могут быть эффективны для уменьшения воспаления в экспериментальных моделях колита и могут оказывать положительное влияние при некоторых клинических ситуациях, таких как поучит и ЯК. Мета-анализ реультатов 7 небольших исследований у пациентов с БК, которые различались в зависимости от исследуемого противодиарейного микроорганизма (пробиотика), качества методики и схемы применения препарата не обнаружил статистически значимого преимущества применения противодиарейных микроорганизмов (пробиотиков) в отношении уменьшения риска рецидива по сравнению со стандартной поддерживающей терапией [10].