Безопасность и побочные эффекты азатиоприна** и #меркаптопурина**

Побочные реакции при применении тиопуринов были зарегистрированы у 15 - 46% пациентов [89, 90, 91]. В 8% - 28% случаев они стали причиной снижения дозы препарата, а в 18% - 43% случаев лечение было прекращено. Применение азатиоприна** в более высокой дозе 3 мг/кг/сутки у детей, страдающих ВЗК, приводит к отмене препарата у 30% пациентов [88]. Дозозависимая токсичность может проявиться как спустя несколько недель, так и несколько лет после начала лечения и включает в себя гепатотоксичность и миелосупрессию. При применении препаратов в стандартных дозах гематологическая токсичность наблюдается у 1,8% - 13,7% пациентов [89, 90, 91]. Риск развития инфекций составляет 8% [91], однако при анализе данных, полученных из последних крупных регистров детей DEVELOP и взрослых TREAT, было установлено, что применение иммунодепрессантов не было связано с повышенным риском инфекций, в то время как применение иммунодепрессантов - ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологических препаратов) более чем удваивало риск инфекций [92, 93].

Токсичность, не зависящая от дозы препарата, обычно проявляется в течение первых недель после начала лечения. Панкреатит относится к наиболее частым проявлениям реакции гиперчувствительности и наблюдается у 3 - 4% пациентов. Другие нежелательные лекарственные реакции, не зависящие от дозы препарата, включают диспепсические расстройства (5 - 8%), лихорадку, гриппоподобные симптомы, миалгию, артралгию и сыпь (наблюдается 9% пациентов). Замена препарата на #меркаптопурин** может быть успешной примерно у 50% пациентов с непереносимостью азатиоприна**, в особенности при миалгии или артралгии, но также может быть эффективной в случае гепатотоксичности, симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, гриппоподобных проявлений и сыпи [90]. Результаты недавнего небольшого исследования серии случаев позволяют предположить, что попытка применения #меркаптопурина** может быть успешной и безопасной у некоторых пациентов с панкреатитом, индуцированным применением азатиоприна** [94]. Примерно 9% пациентов с ВЗК не отвечают на применение тиопуринов [95], а у пациентов с высокой активностью ТПМТ (> 14 Ед/мл эритроцитов) наблюдается меньшая эффективность лечения [96].

На основании долгосрочных наблюдений было установлено, что риск развития лимфомы у пациентов с ВЗК, получающих тиопурины, особенно у мужчин, увеличивается примерно в четыре раза, однако абсолютный риск у детей и подростков был меньшим [97,98]. Было рассчитано, что у детей риск составляет 4,5 случаев / 10000 пациенто-лет [99], он был задокументирован в детском регистре DEVELOP [100]. Кроме того, примерно у 40 подростков и взрослых пациентов, страдающих ВЗК, была зарегистрирована Т-клеточная лимфома печени и селезенки с летальным исходом; практически все пациенты были мужского пола, и у 50% пациентов опухоль возникла в возрасте до 20 лет. Примерно половина этих пациентов получала в течение длительного времени только тиопурины, а другая половина получала длительное время тиопурины в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), длительность экспозиции анти-ФНО терапии при этом существенно варьировала [101]. Применение тиопуринов также было связано с 4 - 5 кратным увеличением риска развития немеланомного рака кожи даже в возрасте до 50 лет [102, 103]. Интересно отметить, что в недавних исследованиях было выявлено, что применение тиопуринов приводит к снижению риска развития новообразований колоректальной области, как у пациентов с БК, так и с ЯК, и данный профилактический эффект, по-видимому, более выражен, чем у аминосалициловой кислоты** и аналогичных препаратов [104]. Следует избегать назначения тиопуринов во время инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барр (ВЭБ), в связи с риском развития лимфом, ассоциированных с ВЭБ.

- Азатиоприн** или #Меркаптопурин**) рекомендованы в качестве лечения для поддержания ремиссии у детей, которым требуется терапия кортикостероидами системного действия и/или #будесонидом** капсулы кишечнорастворимые, а также детей из группы риска неблагоприятного исхода заболевания [19, 20].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии:

1. Тиопурины эффективны в поддержании ремиссии БК, достигнутой на фоне кортикостероидов системного действия и/или кортикостероидов для местного применения. Для получения максимального эффекта от тиопуринов может потребоваться от 8 до 16 недель, поэтому начинать терапию ими следует на фоне снижения дозы преднизолона** [10].

2. У пациентов без нарушений метаболизма тиопуринов рекомендуется применение азатиоприна** в дозе 2,0 - 2,5 мг/кг или #меркаптопурина** в дозе, в среднем, 1,5 мг/кг в сутки перорально [10] (длительность лечения определяется индивидуально и может составлять, в среднем, от 6 мес до 18 мес [66, 105], азатиоприн** может применяться до достижения и поддержания устойчивой ремиссии в течение 2 лет [106].

3. Исследование активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) перед началом терапии тиопуринами (норма 230 - 450 ед/мл) позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии. Если проведение этого исследования невозможно, в начале лечения может быть назначена половинная доза тиопурина с контролем общего анализа крови еженедельно в течение 2 недель [11], если миелосупрессии не отмечается, рекомендуется постепенное увеличения дозы тиопурина до полной. Снижение дозы аналогов пурина (тиопурина) в 2 раза рекомендуется при снижении лейкоцитов в крови ниже 3000/мм³, тиопурины противопоказаны в редких случаях, когда абсолютное количество лейкоцитов снижается ниже 1500/мм³.

4. В течение первого месяца после начала лечения обязателен контроль общего анализа крови и активности "печеночных" ферментов (определение активности аланинаминторансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы в крови), первоначально - каждые 1 - 2 недели с последующим уменьшением частоты; а в дальнейшем на протяжении всего лечения тиопуринами необходим контроль этих показателей каждые 3 месяца у всех пациентов (независимо от активности ТПМТ).

6. Панкреатит может развиваться независимо от дозы в ранние сроки после начала применения тиопуринов), при его развитии обычно требуется отмена препарата. Необходимо уделить особое внимание дифференциальной диагностике истинной токсичности, связанной с применением тиопуринов, и внекишечными проявлениями ВЗК в форме панкреатита.

7. Решение о переводе с азатиоприна** (AZA) на #меркаптопурин** (MP) и наоборот может быть принято у пациентов с гриппоподобным синдромом или острыми симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта.

8. Увеличение активности трансаминаз более двух норм может носить транзиторный характер или потребовать снижения дозы препарата или его отмены. При повышении активности ТПМТ и уровня трансаминаз рекомендуется снижение дозы тиопурина и назначение #аллопуринола**.

9. При добавлении к лечению #аллопуринола** доза тиопурина должна быть снижена до 25 - 33% от первоначальной дозы. Стандартная доза #аллопуринола** для взрослых составляет 100 мг/сутки, доза #аллопуринола** для детей должна быть уменьшена (50 - 75 мг в зависимости от массы тела). [57]

11. Всем пациентам, которые применяют или ранее применяли тиопурины, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей в течение всей жизни, а также проходить регулярное дерматологическое обследование в связи с повышенным риском опухолей кожи.

Примечание: Нумерация пунктов дана в соответствии с официальным текстом документа-источника.

- Не рекомендуется применение у детей с БК тиопуринов для индукции ремиссии БК [19, 20, 10].

(УУР - C УДД - 5)

- Рекомендовано селективное проведение (при возможности) исследования активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ, TPMT) перед началом терапии тиопуринами с целью выявления пациентов с высоким риском миелосупрессии (при доступности данного исследования) [19, 20].

(УУР - C УДД - 5)

Комментарий: исследование позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии (норма 230 - 450 ед/мл). При отсуствии возможности определения - поэтапное повышение дозы азатиоприна** [8, 17]

- Рекомендовано селективное определение уровней метаболитов (6-тиогуаниновые нуклеотиды [6-TGN] и 6-метилмеркаптопурин [6-MMP]) (при доступности данного исследования) пациентам с БК, получающим тиопурины с субоптимальным ответом на терапию для выявления причин цитопении или повышенных "печеночных" ферментов, мониторинга жалоб и для оптимизации дозирования [10].

(УУР - C УДД - 5)

Комментарии:

При отсутствии возможности определения - поэтапное повышение дозы азатиоприна** [8, 17].

Интерпретация уровней метаболитов тиопуринов

--------------------------------

<a> "Отрезные" значения основаны на методе в соответствии с [107]

Более высокие "отрезные" значения [therapeutic range of 6-TGN from 300 to 600 pmol/8 x 10⁸ RBC] необходимы при оценке методом Dervieux and Boulieu. [108]