Безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и нежелательные эффекты

Образование антител к ингибиторам фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) может привести к развитию острых инфузионных реакций, отсроченных реакций гиперчувствительности, снижению концентрации препаратов в сыворотке крови, а также потере ответа на лечение [150, 151, 152]. Нерегулярное введение препаратов может привести к увеличению риска образования антител [152]. В трех небольших исследованиях, проведенных у детей, антитела к инфликсимабу** были выявлены у трети пациентов, страдающих БК [151, 152, 153]. При проведении мета-анализа 18 исследований (включающих 3326 взрослых пациентов, страдающих БК и получавших инфликсимаб**) [154] было установлено, что частота образование антител к инфликсимабу** составила 45,8% при использовании эпизодических инфузий и 12,4% при проведении регулярной поддерживающей терапии. В исследовании IMAgINE только у 2,3% пациентов в группе, получающей высокую дозу препарата, и у 4,4% пациентов в группе, получающей низкую дозу препарата, обнаружены антитела к адалимумабу**.

Наиболее распространенные симптомы острой инфузионной реакции: одышка, приливы, тошнота, головная боль, гипоксемия и тахикардия. Анализ 18 исследований у детей показал, что острая инфузионная реакция была зарегистрирована у 168 из 1100 пациентов, получавших инфликсимаб** (15%) [10]. Большинство реакций были легкими, и наблюдался быстрый ответ на лечение в виде временного прекращения инфузии препарата или уменьшения скорости инфузии. Применение премедикации (антигистаминных средств системного действия, других анальгетиков и антипиретиков (жаропонижающих препаратов) или глюкокортикоидов), по-видимому, не предотвращает развития острой инфузионной реакции [155, 156, 157, 158]. Частота инфузионных реакций у детей была аналогичной таковой у взрослых [142, 159]. Тяжелые инфузионные реакции в виде гипоксии, гипотензии или затруднения дыхания являются противопоказанием для дальнейшего применения инфликсимаба**.

Отсроченные реакции гиперчувствительности могут наблюдаться минимум через день после инфузии препарата и характеризуются развитием артралгии и отеком суставов, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или сыпью. Частота возникновения данных реакций у детей, получающих инфликсимаб**, достигает 8% [120], аналогичная ситуация наблюдается и у взрослых [142, 159]. У 20 - 29% детей при этом обнаружены антинуклеарные антитела (АНА). Клиническая значимость положительных АНА после лечения ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) до сих пор остается неясной.

Серьезные инфекции, таких как сепсис, менингит, пневмония, абсцессы, опоясывающий лишай или инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, обусловленный вирусом Эпштейн-Барр, дерматомикозы и оппортунистические грибковые инфекции, были зарегистрированы у 49 из 1483 пациентов, получавших инфликсимаб** (3,3%) [160]. У детей, страдающих БК и получавших адалимумаб** из когорты BSPGHN, частота зарегистрированных серьезных нежелательных явлений составила 6%, включая два случая смерти от сепсиса у пациентов, получавших также иммунодепрессанты и домашнее парентеральное питание [148].

Риск развития оппортунистических инфекций (инвазивные грибковые инфекции, реактивация латентного туберкулеза) увеличивается у пациентов, получающих комбинированную терапию с использованием иммунодепрессантов, а также у пациентов с недостаточностью питания [161]. Если пациент не болел ветряной оспой и у него отсутствуют антитела к данному вирусу, целесообразна вакцинация против ветряной оспы, если возможна отсрочка начала лечения (так как необходим 4 - 6-недельный интервал между иммунизацией и началом иммуносупрессивной терапии).

При изучении долгосрочной безопасности схем лечения, включающих ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), был выявлен повышенный риск новообразований: гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы - у 30 пациентов, страдающих ВЗК и получавших лечения с использованием ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в комбинации с тиопуринами [162], что позволяет предположить, что развитие лимфомы связано с применением тиопуринов, а комбинация с инфликсимабом** является катализатором [146]. У детей, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологические препараты) по данным FDA на апрель 2008 года было зарегистрировано 48 случаев злокачественных новообразований, включая лимфому и злокачественные новообразования кожи, в том числе меланому (31 случай после применения инфликсимаба**, 2 случая после применения адалимумаба** и 15 случаев после применения #этанерцепта** (по инструкции - с 12 лет)) [163].

Появление симптомов со стороны кожи, таких как экзема или псориазоподобные поражения, было зарегистрировано у 20% взрослых пациентов, страдающих ВЗК [159], увеличивается их частота и у детей с ВЗК. Псориаз, индуцированный применением инфликсимаба**, наблюдался у 8% (6/73) пациентов детского возраста, страдающих ВЗК [164].