1.2.2. Патогенез

Проявления острого отравления обусловлены ингибированием ЦОГ. НПВП предотвращают продукцию простагландинов и тромбоксанов, опосредованную ЦОГ. В целом, все НПВП ингибируют две изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но большинство побочных реакций связано с ингибированием ЦОГ-1 [1].

НПВП-ассоциированная нефротоксичность связана с блокадой синтеза простагландина E2 и простациклина в почках, что приводит к выраженной вазокострикции, снижению почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза. Нарушение водно-электролитного баланса: задержка воды, гипернатриемия, гиперкалиемия, отеки. НПВП также оказывают прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая острый папиллярный некроз (ибупрофен** и напроксен), острый интерстициальный нефрит (фенилбутазон, индометацин, метамизол натрия, ибупрофен**).

Как правило, слабо метаболизирующиеся НПВП ингибирующие циклооксигеназу-2 абсорбируются и распределяются в отдельных компонентах гистогематического барьера нефрона в соответствии с их физико-химическими свойствами, а затем или подвергаются постепенной утилизации, оказывая токсическое повреждение структурным элементам почек, или "складируются", обильно засоряя гломерулярный фильтр. Некоторые лекарственные вещества, напротив, быстро метаболизируются и приводят к образованию нефротоксичных промежуточных продуктов - метаболитов, в большом количестве накапливающихся в почечной ткани, разрушая ее структурные компоненты. Кумулятивные эффекты продолжительной или повторной экспозиции лекарственных веществ в ткани почек, как правило, извращают процессы утилизации и компенсаторные возможности органа, тем самым также приводят к грубым структурным деформациям нефрона [10].

НПВП-ассоциированная гастротоксичность. Основной причиной поражения слизистой оболочки желудка является снижение синтеза PG, что приводит к уменьшению энергообразования и нарушению микроциркуляции. Поражение слизистой желудка включает местное токсическое действие высоких доз НПВП. Диссоциация препаратов в обкладочных клетках приводит к образованию протонов, отвечающих за угнетение функций митохондрий. Протоны способствуют освобождению лизосомальных ферментов, приводящих к аутолизу клеток. Подавление образования PG путем блокирования ЦОГ ведет к снижению процессов образования защитных мукополисахаридов, снижению репаративной способности слизистой оболочки [11].

Новые избирательные НПВП ингибируют ЦОГ-2. Целекоксиб обладает низкой токсичностью по отношению к органам пищеварения. Однако, в отличие от ингибиторов ЦОГ-1, ингибиторы ЦОГ-2 не снижают агрегацию тромбоцитов, а потому повышают риск развития инфаркта миокарда и инсульта [12].

НПВП-ассоциированная гепатотоксичность. Основной мишенью НПВП на субклеточном уровне являются митохондрии. В процессе метаболизма НПВП цитохромом P450 образуются производные НПВП (например, 5-гидроксидиклофенак и n,5-дигидроксидиклофенак), которые способны влиять на процессы переноса электронов в дыхательной цепи на кристах митохондрий, приводя к нарушению окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и энергетическому дефициту в клетке. Не исключено, что токсическим влиянием на митохондрии обладают и нативные НПВП. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях и микросомальное окисление некоторых НПВП (например, напроксена) приводят к активации свободнорадикального окисления, перекисному окислению липидов мембран, НАДФ и тиоловых групп белков. Результатом этих процессов в конечном счете, является дезорганизация мембран, гибель гепатоцита и синтопичных клеточных структур (клетки желчных протоков). Возможно, что в процессе дезорганизации цитолемма приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа и морфологически проявляется как перипортальный отек и мононуклеарная инфильтрация [13].

НПВП-ассоциированная нейротоксичность характерна для индометацина, а также ацетилсалициловой кислоты**, применяемой в качестве антипиретика у детей (синдром Рея).