1.2.5. Механизм действия НПВП

Действие НПВП в первую очередь направлено на устранение реакций воспаления, которые опосредованы сосудистыми реакциями, биохимическими и ферментативными нарушениями, повреждением клеточных и субклеточных мембран. Механизмы действия НПВП очень многогранны, к таковым относится: ограничение синтеза кислых мукополисахаридов, торможение свободнорадикальных реакций, разобщение процессов гликолиза и окислительного фосфорилирования, угнетение образования кининов, снижение активности ферментов, принимающих участие в синтезе медиаторов. В основном действие направлено на подавление патологических процессов в очаге воспаления, но при приеме больших доз активность препаратов может выходить на системный уровень.

Один из наиболее значимых механизмов терапевтического действия НПВП заключается в угнетении активности циклооксигеназных ферментов (ЦОГ) и синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновых кислот. Именно это позволяет объяснить многие системные реакции препаратов. Основные ПГ человека E и F синтезируются из линолевой кислоты. Местная реакция ПГ E приводит к расширению мелких сосудов и увеличению их проницаемости. На системном уровне активность ПГ E приводит к снижению секреции и тонуса желудочно-кишечного тракта, артериального давления, активности антидиуретического гормона (АДГ), снижению порога болевой чувствительности. ПГ приводят к повышению чувствительности гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов. ПГ класса F вызывают расширение сосудов и снижение АД, повышение тонуса ЖКТ; уменьшают высвобождение инсулина. В очаге воспаления ПГ F приводят к сужению артериол, вен, стазу, повышению проницаемости сосудов, болезненности. Тромбоксан A2 (ТХА A2) вызывает агрегацию тромбоцитов и сужение сосудов, а простациклин (ПГ I2), который обнаружен в эндотелии, является ингибитором агрегации тромбоцитов и вызывает расширение сосудов.

НПВП ограничивают функцию самих ПГ, а также их способность потенцировать активность медиаторов и БАВ. Зная системное действие ПГ, можно прогнозировать терапевтические, токсические и нежелательные эффекты НПВП, исходя от обратного.

Воздействие НПВП на ПГ разных тканей, а также на подтипы ферментов, участвующих в синтезе ПГ, объясняет неоднородность действия лекарственных препаратов. Выраженное неизбирательное ингибирование ЦОГ может привести к альтернативному пути утилизации арахидоновых кислот и синтезу лейкотриенов, чем объясняют развитие аспиринзависимой бронхиальной астмы. Циклооксигеназы представлены как минимум двумя формами. ЦОГ-1 является системным энзимом, содержится во многих тканях и контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Другой изофермент ЦОГ-2 экскретируется макрофагами, синовиальными клетками, фибробластами, клетками эндотелия, хондроцитами в очаге воспаления. Отличительной характеристикой ЦОГ-2 является то, что ее экспрессия подавляется эндогенными глюкокортикоидами [18]. Соотношение активности НПВП по угнетению изоферментов (ЦОГ-1/ЦОГ-2) позволяет судить об их потенциальной токсичности. Не исключается возможность существования третьего изомера ЦОГ-3, который в самом очаге воспаления не принимает участие, но его активность направлена на синтез подтипов ПГ, которые ответственны за системные реакции боли и повышения температуры.