1.2.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением

При МГПЗ аберрантные плазматические клетки и/или В-лимфоциты секретируют моноклональный иммуноглобулин, который прямо или опосредованно вызывает повреждение почек. При этом отсутствуют диагностические критерии симптоматической множественной миеломы (ММ), макроглобулинемии Вальденстрема или развернутой стадии хронического лимфоцитарного лейкоза. Плазмоклеточная или лимфоцитарная неоплазия соответствует параметрам моноклональной гаммапатии неясного значения, тлеющей ММ, тлеющей макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональному В-лимфоцитозу, хроническому лимфолейкозу в начальной стадии - заболеваниям, при которых принята выжидательная тактика в отношении начала противоопухолевой терапии. Однако поражение почек парапротеином - прямое показание к началу клонредуцирующей терапии, несмотря на "доброкачественность" лимфоидного или плазматического клона. Важной особенностью МГПЗ является неэффективность стандартной иммуносупрессивной терапии, применяемой в лечении заболеваний почек, а также развитие в 90% случаев возвратной нефропатии трансплантата после трансплантации почки [1, 2].

МГПЗ характеризуется низким содержанием парапротеина, нефротоксичность которого связывают с особыми физико-химическими свойствами. МГПЗ - обобщенное название большого спектра поражений почек, патогенез которых имеет свои особенности. При проксимальной тубулопатии моноклональные СЛЦ иммуноглобулинов вследствие мутации в вариабельном домене перестают подвергаться протеолизу и накапливаются в цитоплазме клеток в виде кристаллов. Такие кристаллы или включения с моноклональными легкими цепями нарушают функцию лизосом и вызывают повреждение клеток проксимального отдела канальцев почек [8]. При тромботической микроангиопатии парапротеин активирует систему комплемента по классическому или альтернативному пути или действует как аутоантитело против фактора Н, приводя к повреждению эндотелиальных клеток [9, 10]. При С3 гломерулопатии моноклональный иммуноглобулин активирует комплемент по альтернативному пути, что приводит к отложению С3, воспалению и эндокапиллярной пролиферации [11]. При болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов мутации в вариабельном домене приводят к гидрофобности, изменению заряда, аномальному гликозилированию легких цепей. Такие моноклональные СЛЦ откладываются в базальных мембранах сосудов, клубочков, и канальцев, вызывая активацию трансформирующего фактора роста, накопление матрикса и фенотипические изменения в мезангиальных клетках [12]. При болезни отложения тяжелых цепей утрата первого константного домена тяжелой цепи приводит к нарушению связывания с легкими цепями и секреции свободных тяжелых цепей, которые откладываются в структурах нефрона [13]. При моноклональной криоглобулинемии формируются организованные структуры (микротрубочки или кристаллы) внутри мелких артериол и капилляров клубочков, что приводит к воспалению и нарушению гломерулярной проницаемости [1]. Микротубулярные депозиты без криоглобулинемии характерны для иммунотактоидного глоломерулонефрита [14, 15]. Моноклональный иммуноглобулин может кристаллизоваться и осаждаться в мелких артериолах, капиллярах и клубочках, что вызывает формирование кристаллической нефропатии или кристаллического гистиоцитоза [16, 17]. При пролиферативном гломерулонефрите с отложением моноклонального иммуноглобулина парапротеин откладывается в клубочках, вызывая активацию комплемента, воспаление и эндокапиллярную пролиферацию [1, 2].